Nova istraživanja otkrivaju važne signalne putove u osjetljivosti raka prostate na feroptozu

Nova istraživanja otkrivaju važne signalne putove u osjetljivosti raka prostate na feroptozu

U nedavnoj recenziji objavljenoj u časopisuNature Reviews UrologijaIstraživači su ispitivali molekularne mehanizme i metaboličke procese koji pokreću feroptozu - oblik stanične smrti koji ima važnu ulogu u raku prostate. Također su povezali signalne putove uključene u feroptozu s metaboličkim reprogramiranjem koje se događa u stanicama raka prostate kako bi sugerirali potencijalne puteve za ciljane terapijske intervencije.

pozadina

Iako je stopa 5-godišnjeg preživljenja za lokalizirani rak prostate vrlo obećavajuća (veća od 99%), metastaze ili progresija raka prostate u oblik raka prostate otporan na kastraciju smanjuje stopu 5-godišnjeg preživljenja na 30% do 40%. Dodatno, iako se mogućnosti liječenja kao što su terapija zračenjem, kemoterapija, imunoterapija i inhibitori signalizacije androgenih receptora druge generacije mogu koristiti za liječenje uznapredovalog raka prostate, ove terapije samo povećavaju stope preživljavanja za dvije do tri godine. Razumijevanje temeljnih mehanizama raka prostate može poboljšati liječenje i započeti ga rano.

Nedavna istraživanja pokazala su da regulirani put stanične smrti koji se zove feroptoza igra značajnu ulogu u razvoju raka prostate. Feroptoza se razlikuje od drugih oblika stanične smrti kao što su autofagija, apoptoza i nekroza po tome što je ovisna o željezu i potaknuta stvaranjem lipidnog peroksida. Studije su otkrile da je supresija feroptoze povezana s patogenezom tumora, osobito kod raka prostate.

Ferroptoza

Ferroptoza nema tipične značajke apoptoze, kao što su: B. kondenzacija kromatina, stvaranje apoptotskih tijela i degradacija citoskeleta. Također ne pokazuje karakteristike nekroze i autofagije, kao što su: B. bubrenje organela ili stvaranje autofagosoma.

Tijekom feroptoze, veličina mitohondrija stanica i kristali se smanjuju, a gustoća membrane se povećava. Osim toga, višestruko nezasićene masne kiseline koje su dio fosfolipidne membrane tvore perokside. Peroksidacija lipida može biti potaknuta oksidacijom zbog preopterećenja željezom, mitohondrijima ili proizvodnjom reaktivnih vrsta kisika zbog željeza. Proces lipidne peroksidacije rezultira raširenim oštećenjem i oksidativnim oštećenjem, što dovodi do stanične smrti.

Stanice sadrže različite unutarnje sustave za zaobilaženje peroksidacije lipida i feroptoze. Klasična metoda uključuje korištenje glutationa i glutation peroksidaze 4 za smanjenje razine lipidnog hidroperoksida, očuvanje cjelovitosti fosfolipidnog dvosloja i sprječavanje feroptoze. Inhibicija feroptoze također se može dogoditi putem proteina 1 supresora feroptoze ili dihidroorotat dehidrogenaze.

Ferroptoza i rak

Zbog veze između feroptoze i višestruko nezasićenih masnih kiselina, stanice raka koje prolaze kroz značajno metaboličko reprogramiranje i proizvode reaktivne vrste kisika posebno su osjetljive na feroptozu. Stanice u malignim tumorima imaju veće potrebe za energijom i željezom, što povećava njihovu osjetljivost na feroptozu. Stanice raka prostate oslanjaju se na metabolizam lipida za svoje visoke energetske potrebe, što rezultira neregulacijom metabolizma masnih kiselina u stanicama raka prostate.

Osim toga, čimbenici kao što su pojačana regulacija gena za metabolizam lipida, ponovno usklađivanje metabolizma oksidativne fosforilacije i povećan protok trikarboksilne kiseline primijećeni su u stanicama raka prostate u ranom i kasnom stadiju. Ovi procesi mogu povećati unutarstanično opterećenje reaktivnim vrstama kisika, pospješiti peroksidaciju lipida i uzrokovati poremećaje u homeostazi željeza.

U pregledu se raspravlja o različitim mehanizmima pomoću kojih se osjetljivost stanica raka na feroptozu može iskoristiti kao potencijalni tretmani za uznapredovale vrste raka. Pristup koji obećava je ciljanje obrambenih mehanizama koji inhibiraju feroptozu. Studije sugeriraju da ciljanje inhibicijskog mehanizma glutation peroksidaze-4 može potaknuti feroptozu u stanicama raka koje ne reagiraju na druge mogućnosti liječenja.

Istraživanje je također pokazalo da dihidroorotat dehidrogenaza nije primarni inhibitor feroptoze u stanicama raka i stoga ciljanje dihidroorotat dehidrogenaze možda neće biti tako učinkovito kao brisanje proteina 1 supresora feroptoze.

Nadalje, ove su studije istaknule potrebu za temeljitim razumijevanjem zamki i prednosti različitih mehanizama za izazivanje feroptoze. Studije nokauta na mišjim modelima otkrile su da je glutation peroksidaza 4 bitna i vitalna za preživljavanje u raznim drugim procesima, dok izbacivanje proteina supresora feroptoze 1 nije rezultiralo nikakvim razvojnim promjenama, što sugerira da je potonji poželjna metoda indukcije feroptoze.

Ovaj sveobuhvatni pregled pružio je detaljnu raspravu o različitim metaboličkim procesima koji bi se mogli iskoristiti kako bi se stanice raka učinile osjetljivima na feroptozu. Ove metode uključuju moduliranje ravnoteže između mononezasićenih i polinezasićenih masnih kiselina,de novolipogeneza,De novoSinteza višestruko nezasićenih masnih kiselina i β-oksidacija. Istraživači su također razradili ulogu metabolizma željeza, cistina, glutamata i glutationa u feroptozi.

Zaključci

Ukratko, pregled je pružio detaljan uvid u regulirani proces stanične smrti feroptoze, čimbenike koji predisponiraju stanice raka za feroptozu i njegovu važnost za terapiju raka prostate. Raspravljali su o putovima kojima se feroptoza potiskuje u stanicama raka i metaboličkim mehanizmima koje je potrebno usmjeriti kako bi se selektivno inducirala feroptoza u stanicama raka prostate.

Izvori: