Az új kutatás fontos jelátviteli útvonalakat tár fel a prosztatarák ferroptózisra való érzékenységében

Az új kutatás fontos jelátviteli útvonalakat tár fel a prosztatarák ferroptózisra való érzékenységében

A magazinban nemrég megjelent recenzióbanNature Reviews UrologyA kutatók azokat a molekuláris mechanizmusokat és anyagcsere-folyamatokat vizsgálták, amelyek a ferroptózist - a sejthalál egyik formáját - vezetik, amely fontos szerepet játszik a prosztatarákban. A ferroptózisban részt vevő jelátviteli útvonalakat is összekapcsolták a prosztataráksejtekben előforduló metabolikus átprogramozással, hogy célzott terápiás beavatkozások lehetséges útjait sugallják.

háttér

Bár a lokalizált prosztatarák 5 éves túlélési aránya nagyon ígéretes (több mint 99%), a prosztatarák áttétje vagy progressziója a prosztatarák kasztráció-rezisztens formájába az 5 éves túlélési arányt 30-40%-ra csökkenti. Ezen túlmenően, bár olyan kezelési lehetőségek, mint a sugárterápia, kemoterápia, immunterápia és a második generációs androgénreceptor jelátviteli gátlók alkalmazhatók előrehaladott prosztatarák kezelésére, ezek a terápiák csak két-három évvel növelik a túlélési arányt. A prosztatarák mögöttes mechanizmusok megértése segíthet a kezelés javításában és korai megkezdésében.

A legújabb kutatások kimutatták, hogy a ferroptózisnak nevezett szabályozott sejthalál-útvonal jelentős szerepet játszik a prosztatarák kialakulásában. A ferroptózis abban különbözik a sejthalál egyéb formáitól, mint az autofágia, apoptózis és nekrózis, mivel vasfüggő, és a lipid-peroxid képződése vezérli. Tanulmányok kimutatták, hogy a ferroptózis elnyomása összefügg a daganat patogenezisével, különösen a prosztatarákban.

Ferroptosis

A ferroptózis nem rendelkezik az apoptózisra jellemző jellemzőkkel, mint például: B. a kromatin kondenzációja, apoptotikus testek képződése és a citoszkeleton degradációja. Nem mutatja a nekrózis és az autofágia sajátosságait sem, mint például: B. organellumok duzzanata vagy autofagoszómák kialakulása.

A ferroptózis során a sejtek mitokondriális mérete és kristályai csökkennek, a membránsűrűség pedig nő. Ezenkívül a többszörösen telítetlen zsírsavak, amelyek a foszfolipid membrán részét képezik, peroxidokat képeznek. A lipidperoxidációt kiválthatja a vas túlterheléséből származó oxidáció, a mitokondriumok vagy a vas miatti reaktív oxigénfajták termelése. A lipidperoxidációs folyamat kiterjedt károsodást és oxidatív károsodást eredményez, ami sejthalálhoz vezet.

A sejtek különféle belső rendszereket tartalmaznak a lipidperoxidáció és a ferroptózis megkerülésére. A klasszikus módszer a glutation és a glutation-peroxidáz 4 alkalmazása a lipid-hidroperoxid szintjének csökkentésére, a foszfolipid kettősréteg integritásának megőrzésére és a ferroptózis megelőzésére. A ferroptózis gátlása a ferroptózis-szuppresszor protein 1-en vagy a dihidroorotát-dehidrogenázon keresztül is megtörténhet.

Ferroptosis és rák

A ferroptózis és a többszörösen telítetlen zsírsavak közötti kapcsolat miatt a rákos sejtek, amelyek jelentős metabolikus átprogramozáson esnek át és reaktív oxigénfajtákat termelnek, különösen érzékenyek a ferroptózisra. A rosszindulatú daganatokban lévő sejteknek nagyobb az energia- és vasigényük, ami növeli a ferroptózisra való érzékenységüket. A prosztataráksejtek magas energiaigényük miatt a lipid-anyagcserére támaszkodnak, ami a zsírsav-anyagcsere szabályozatlanságát eredményezi a prosztataráksejtekben.

Ezen túlmenően, olyan tényezőket figyeltek meg a korai és késői stádiumú prosztatarák sejtekben, mint a lipidmetabolizmus gén felszabályozása, az oxidatív foszforilációs metabolizmus újrahuzalozása és a megnövekedett trikarbonsav-fluxus. Ezek a folyamatok növelhetik az intracelluláris reaktív oxigénfajták terhelését, elősegíthetik a lipidperoxidációt, és zavarokat okozhatnak a vas homeosztázisában.

Az áttekintés különböző mechanizmusokat tárgyalt, amelyek révén a rákos sejtek ferroptózisra való érzékenysége kiaknázható az előrehaladott rákos megbetegedések lehetséges kezelési módjaként. Ígéretes megközelítés a ferroptózist gátló védekezési mechanizmusok megcélzása. A tanulmányok arra utalnak, hogy a glutation-peroxidáz-4 gátló mechanizmus megcélzása ferroptózist válthat ki olyan rákos sejtekben, amelyek nem reagálnak más kezelési lehetőségekre.

A kutatás arra is utalt, hogy a dihidroorotát-dehidrogenáz nem az elsődleges ferroptózis-gátló a rákos sejtekben, ezért a dihidroorotát-dehidrogenáz megcélzása nem feltétlenül olyan hatékony, mint a ferroptózis-szuppresszor fehérje 1 deléciója.

Ezen túlmenően ezek a tanulmányok rávilágítottak arra, hogy alaposan meg kell érteni a ferroptózist kiváltó különböző mechanizmusok buktatóit és előnyeit. Egérmodelleken végzett knockout vizsgálatok kimutatták, hogy a glutation-peroxidáz 4 elengedhetetlen és létfontosságú a túléléshez számos más folyamatban, míg a ferroptózis-szuppresszor protein 1 kiiktatása nem eredményezett fejlődési változásokat, ami arra utal, hogy ez utóbbi a ferroptózis indukálásának előnyben részesített módszere.

Ez az átfogó áttekintés részletesen tárgyalta azokat a különféle anyagcsere-folyamatokat, amelyek kihasználhatók a rákos sejtek ferroptózisra való fogékonyságára. Ezek a módszerek magukban foglalták az egyszeresen telítetlen és többszörösen telítetlen zsírsavak egyensúlyának módosítását,de novolipogenezis,De novoTöbbszörösen telítetlen zsírsavak szintézise és β-oxidáció. A kutatók a vas, a cisztin, a glutamát és a glutation metabolizmusának ferroptózisban betöltött szerepére is kitértek.

Következtetések

Összefoglalva, az áttekintés részletes betekintést nyújtott a ferroptosis szabályozott sejthalál folyamatába, a rákos sejteket ferroptózisra hajlamosító tényezőkbe, valamint a prosztatarák terápia szempontjából való relevanciájába. Megvitatták azokat az útvonalakat, amelyeken keresztül a ferroptózis elnyomható a rákos sejtekben, és azokat a metabolikus mechanizmusokat, amelyeket meg kell célozni a ferroptózis szelektív indukálásához prosztatarák sejtekben.

Források: