Jauni pētījumi atklāj svarīgus signālu ceļus prostatas vēža jutībai pret ferroptozi

Jauni pētījumi atklāj svarīgus signālu ceļus prostatas vēža jutībai pret ferroptozi

Nesen žurnālā publicētā recenzijāDabas apskati UroloģijaPētnieki pētīja molekulāros mehānismus un vielmaiņas procesus, kas veicina ferroptozi - šūnu nāves veidu, kam ir svarīga loma prostatas vēža gadījumā. Viņi arī saistīja signalizācijas ceļus, kas saistīti ar ferroptozi, ar vielmaiņas pārprogrammēšanu, kas notiek prostatas vēža šūnās, lai ieteiktu iespējamos mērķtiecīgas terapeitiskās iejaukšanās iespējas.

fons

Lai gan 5 gadu izdzīvošanas rādītājs lokalizēta prostatas vēža gadījumā ir ļoti daudzsološs (vairāk nekā 99%), prostatas vēža metastāzes vai progresēšana līdz kastrācijai rezistentai prostatas vēža formai samazina 5 gadu dzīvildzi līdz 30% līdz 40%. Turklāt, lai gan progresējoša prostatas vēža ārstēšanai var izmantot tādas ārstēšanas iespējas kā staru terapija, ķīmijterapija, imūnterapija un otrās paaudzes androgēnu receptoru signālu inhibitori, šīs terapijas tikai palielina izdzīvošanas rādītājus par diviem līdz trim gadiem. Izpratne par prostatas vēža pamatā esošajiem mehānismiem var palīdzēt uzlabot ārstēšanu un sākt to savlaicīgi.

Nesenie pētījumi liecina, ka regulētam šūnu nāves ceļam, ko sauc par ferroptozi, ir nozīmīga loma prostatas vēža attīstībā. Feroptoze atšķiras no citiem šūnu nāves veidiem, piemēram, autofagijas, apoptozes un nekrozes, jo tā ir atkarīga no dzelzs un to veicina lipīdu peroksīda veidošanās. Pētījumi ir atklājuši, ka ferroptozes nomākšana ir saistīta ar audzēja patoģenēzi, īpaši prostatas vēža gadījumā.

Feroptoze

Ferroptozei nav raksturīgas apoptozes pazīmes, piemēram: B. hromatīna kondensācija, apoptotisku ķermeņu veidošanās un citoskeleta degradācija. Tas arī neuzrāda nekrozes un autofagijas pazīmes, piemēram: B. organellu pietūkumu vai autofagosomu veidošanos.

Ferroptozes laikā samazinās šūnu mitohondriju izmērs un kristāli, un palielinās membrānas blīvums. Turklāt polinepiesātinātās taukskābes, kas ir daļa no fosfolipīdu membrānas, veido peroksīdus. Lipīdu peroksidāciju var izraisīt oksidēšanās no dzelzs pārslodzes, mitohondriji vai reaktīvo skābekļa sugu veidošanās dzelzs dēļ. Lipīdu peroksidācijas procesa rezultātā rodas plaši bojājumi un oksidatīvi bojājumi, kas izraisa šūnu nāvi.

Šūnas satur dažādas iekšējās sistēmas, lai apietu lipīdu peroksidāciju un ferroptozi. Klasiskā metode ietver glutationa un glutationa peroksidāzes 4 izmantošanu, lai samazinātu lipīdu hidroperoksīda līmeni, saglabātu fosfolipīdu divslāņa integritāti un novērstu ferroptozi. Ferroptozes inhibīcija var notikt arī ar ferroptozes supresora proteīna 1 vai dihidroorotāta dehidrogenāzes starpniecību.

Feroptoze un vēzis

Sakarā ar saikni starp ferroptozi un polinepiesātinātajām taukskābēm, vēža šūnas, kurām tiek veikta nozīmīga vielmaiņas pārprogrammēšana un kas ražo reaktīvās skābekļa sugas, ir īpaši jutīgas pret ferroptozi. Ļaundabīgo audzēju šūnām ir lielākas enerģijas un dzelzs prasības, kas palielina to jutību pret ferroptozi. Prostatas vēža šūnas paļaujas uz lipīdu metabolismu, lai nodrošinātu augstu enerģijas pieprasījumu, kā rezultātā prostatas vēža šūnās tiek traucēta taukskābju metabolisms.

Turklāt gan agrīnās, gan vēlīnās stadijas prostatas vēža šūnās tika novēroti tādi faktori kā lipīdu metabolisma gēna regulēšana, oksidatīvās fosforilācijas metabolisma pārveidošana un palielināta trikarbonskābes plūsma. Šie procesi var palielināt intracelulāro reaktīvo skābekļa sugu slodzi, veicināt lipīdu peroksidāciju un izraisīt dzelzs homeostāzes traucējumus.

Pārskatā tika apspriesti dažādi mehānismi, ar kuriem vēža šūnu jutību pret ferroptozi varētu izmantot kā potenciālu progresējošu vēža ārstēšanu. Daudzsološa pieeja ir mērķēt uz aizsardzības mehānismiem, kas kavē ferroptozi. Pētījumi liecina, ka mērķēšana uz glutationa peroksidāzes-4 inhibējošo mehānismu var izraisīt ferroptozi vēža šūnās, kas nereaģē uz citām ārstēšanas iespējām.

Pētījums arī liecināja, ka dihidroorotāta dehidrogenāze nav primārais ferroptozes inhibitors vēža šūnās, un tāpēc dihidroorotāta dehidrogenāzes noteikšana var nebūt tik efektīva kā ferroptozes nomācošā proteīna 1 dzēšana.

Turklāt šie pētījumi ir parādījuši nepieciešamību rūpīgi izprast dažādu ferroptozes ierosināšanas mehānismu nepilnības un priekšrocības. Izsituma pētījumi ar peles modeļiem atklāja, ka glutationa peroksidāze 4 ir būtiska un būtiska izdzīvošanai dažādos citos procesos, savukārt ferroptozes nomācošā proteīna 1 izslēgšana neizraisīja izmaiņas attīstībā, kas liecina, ka pēdējā ir vēlamā metode ferroptozes ierosināšanai.

Šis visaptverošais pārskats sniedza detalizētu diskusiju par dažādiem vielmaiņas procesiem, kurus varētu izmantot, lai padarītu vēža šūnas uzņēmīgas pret ferroptozi. Šīs metodes ietvēra mononepiesātināto un polinepiesātināto taukskābju līdzsvara modulēšanu,de novolipoģenēze,De novoPolinepiesātināto taukskābju sintēze un β-oksidācija. Pētnieki arī izstrādāja dzelzs, cistīna, glutamāta un glutationa metabolisma lomu ferroptozē.

Secinājumi

Kopumā pārskats sniedza detalizētu ieskatu ferroptozes regulētajā šūnu nāves procesā, faktoros, kas predisponē vēža šūnas uz ferroptozi, un tā saistību ar prostatas vēža terapiju. Viņi apsprieda ceļus, pa kuriem ferroptoze tiek nomākta vēža šūnās, un vielmaiņas mehānismus, kas jāmērķē, lai selektīvi izraisītu ferroptozi prostatas vēža šūnās.

Avoti: