Nieuw onderzoek onthult belangrijke signaalroutes bij de gevoeligheid van prostaatkanker voor ferroptose

Nieuw onderzoek onthult belangrijke signaalroutes bij de gevoeligheid van prostaatkanker voor ferroptose

In een recente recensie gepubliceerd in het tijdschriftNatuurrecensies UrologieOnderzoekers onderzochten de moleculaire mechanismen en metabolische processen die ferroptose aandrijven - een vorm van celdood die een belangrijke rol speelt bij prostaatkanker. Ze koppelden ook de signaalroutes die betrokken zijn bij ferroptosis aan de metabolische herprogrammering die plaatsvindt in prostaatkankercellen om mogelijke wegen voor gerichte therapeutische interventies te suggereren.

achtergrond

Hoewel het vijfjaarsoverlevingspercentage voor gelokaliseerde prostaatkanker veelbelovend is (meer dan 99%), verlaagt metastase of progressie van prostaatkanker naar de castratieresistente vorm van prostaatkanker het vijfjaarsoverlevingspercentage tot 30% tot 40%. Hoewel behandelingsopties zoals bestralingstherapie, chemotherapie, immunotherapie en androgeenreceptorsignaleringsremmers van de tweede generatie kunnen worden gebruikt om gevorderde prostaatkanker te behandelen, verhogen deze therapieën de overlevingskansen slechts met twee tot drie jaar. Het begrijpen van de onderliggende mechanismen van prostaatkanker kan de behandeling helpen verbeteren en vroegtijdig starten.

Recent onderzoek heeft aangetoond dat een gereguleerde celdoodroute, ferroptosis genaamd, een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van prostaatkanker. Ferroptose verschilt van andere vormen van celdood zoals autofagie, apoptose en necrose doordat het ijzerafhankelijk is en wordt aangedreven door de vorming van lipideperoxide. Studies hebben aangetoond dat de onderdrukking van ferroptose verband houdt met de pathogenese van tumoren, vooral bij prostaatkanker.

Ferroptose

Ferroptose heeft niet de typische kenmerken van apoptose, zoals: B. de condensatie van chromatine, de vorming van apoptotische lichaampjes en de afbraak van het cytoskelet. Het vertoont ook niet de kenmerken van necrose en autofagie, zoals: B. de zwelling van organellen of de vorming van autofagosomen.

Tijdens ferroptose nemen de mitochondriale grootte en kristallen van cellen af ​​en neemt de membraandichtheid toe. Bovendien vormen de meervoudig onverzadigde vetzuren die deel uitmaken van het fosfolipidemembraan peroxiden. Lipideperoxidatie kan worden veroorzaakt door oxidatie door ijzerstapeling, de mitochondriën of de productie van reactieve zuurstofsoorten als gevolg van ijzer. Het lipideperoxidatieproces resulteert in wijdverbreide schade en oxidatieve schade, wat leidt tot celdood.

Cellen bevatten verschillende intrinsieke systemen om lipideperoxidatie en ferroptose te omzeilen. De klassieke methode omvat het gebruik van glutathion en glutathionperoxidase 4 om de lipidehydroperoxideniveaus te verlagen, de integriteit van de fosfolipidedubbellaag te behouden en ferroptose te voorkomen. Remming van ferroptose kan ook plaatsvinden via ferroptose-suppressoreiwit 1 of dihydroorotaatdehydrogenase.

Ferroptose en kanker

Vanwege het verband tussen ferroptose en meervoudig onverzadigde vetzuren zijn kankercellen die een aanzienlijke metabolische herprogrammering ondergaan en reactieve zuurstofsoorten produceren bijzonder gevoelig voor ferroptose. Cellen in kwaadaardige tumoren hebben een hogere energie- en ijzerbehoefte, waardoor hun gevoeligheid voor ferroptose toeneemt. Prostaatkankercellen zijn voor hun hoge energiebehoefte afhankelijk van het lipidenmetabolisme, wat ertoe leidt dat het vetzuurmetabolisme in prostaatkankercellen ontregeld raakt.

Bovendien werden factoren zoals opregulatie van het lipidemetabolisme-gen, herbedrading van het oxidatieve fosforylatiemetabolisme en verhoogde tricarbonzuurflux waargenomen in prostaatkankercellen in zowel het vroege als het late stadium. Deze processen zouden de intracellulaire belasting van reactieve zuurstofsoorten kunnen verhogen, de peroxidatie van lipiden kunnen bevorderen en verstoringen in de ijzerhomeostase kunnen veroorzaken.

In de review werden verschillende mechanismen besproken waarmee de gevoeligheid van kankercellen voor ferroptosis zou kunnen worden benut als potentiële behandelingen voor gevorderde kankers. Een veelbelovende aanpak is om zich te richten op de afweermechanismen die ferroptose remmen. Studies suggereren dat het richten op het glutathionperoxidase-4-remmende mechanisme ferroptose zou kunnen veroorzaken in kankercellen die niet reageren op andere behandelingsopties.

Het onderzoek suggereerde ook dat dihydroorotaatdehydrogenase niet de primaire ferroptosisremmer in kankercellen is en dat het richten op dihydroorotaatdehydrogenase daarom mogelijk niet zo effectief is als het verwijderen van ferroptosis-suppressoreiwit 1.

Bovendien hebben deze onderzoeken de noodzaak benadrukt om de valkuilen en voordelen van de verschillende mechanismen voor het induceren van ferroptose grondig te begrijpen. Uit knock-outstudies in muismodellen bleek dat glutathionperoxidase 4 essentieel en essentieel is voor overleving in verschillende andere processen, terwijl het uitschakelen van ferroptosis-suppressoreiwit 1 geen ontwikkelingsveranderingen tot gevolg had, wat erop wijst dat dit laatste een geprefereerde methode is om ferroptose te induceren.

Dit uitgebreide overzicht leverde een gedetailleerde discussie op van de verschillende metabolische processen die kunnen worden benut om kankercellen vatbaar te maken voor ferroptose. Deze methoden omvatten onder meer het moduleren van de balans tussen enkelvoudig onverzadigde en meervoudig onverzadigde vetzuren,de nieuwelipogenese,De nieuweSynthese van meervoudig onverzadigde vetzuren en β-oxidatie. De onderzoekers gingen ook dieper in op de rol van het ijzer-, cystine-, glutamaat- en glutathionmetabolisme bij ferroptose.

Conclusies

Samenvattend gaf de review een gedetailleerd inzicht in het gereguleerde celdoodproces van ferroptose, de factoren die kankercellen vatbaar maken voor ferroptose, en de relevantie ervan voor de behandeling van prostaatkanker. Ze bespraken de routes waarmee ferroptose wordt onderdrukt in kankercellen en de metabolische mechanismen die moeten worden ingezet om selectief ferroptose in prostaatkankercellen te induceren.

Bronnen: