Ny forskning avslører viktige signalveier i prostatakreft mottakelighet for ferroptose

Ny forskning avslører viktige signalveier i prostatakreft mottakelighet for ferroptose

I en nylig anmeldelse publisert i magasinetNaturanmeldelser UrologiForskere undersøkte de molekylære mekanismene og metabolske prosessene som driver ferroptose – en form for celledød som spiller en viktig rolle ved prostatakreft. De koblet også signalveiene involvert i ferroptose til den metabolske omprogrammeringen som skjer i prostatakreftceller for å foreslå potensielle veier for målrettede terapeutiske intervensjoner.

bakgrunn

Selv om 5-års overlevelsesraten for lokalisert prostatakreft er meget lovende (større enn 99 %), reduserer metastaser eller progresjon av prostatakreft til den kastrasjonsresistente formen for prostatakreft 5-års overlevelsesraten til 30 % til 40 %. I tillegg, selv om behandlingsalternativer som strålebehandling, kjemoterapi, immunterapi og andre generasjons androgenreseptorsignalhemmere kan brukes til å behandle avansert prostatakreft, øker disse terapiene bare overlevelsesraten med to til tre år. Å forstå de underliggende mekanismene til prostatakreft kan bidra til å forbedre behandlingen og starte den tidlig.

Nyere forskning har vist at en regulert celledødsvei kalt ferroptose spiller en betydelig rolle i utviklingen av prostatakreft. Ferroptose skiller seg fra andre former for celledød som autofagi, apoptose og nekrose ved at den er jernavhengig og drevet av dannelsen av lipidperoksid. Studier har funnet at undertrykkelse av ferroptose er knyttet til tumorpatogenese, spesielt ved prostatakreft.

Ferroptose

Ferroptose har ikke de typiske trekk ved apoptose, slik som: B. kondensering av kromatin, dannelse av apoptotiske legemer og nedbrytning av cytoskjelettet. Den viser heller ikke trekk ved nekrose og autofagi, slik som: B. hevelse av organeller eller dannelse av autofagosomer.

Under ferroptose reduseres cellenes mitokondrielle størrelse og krystaller og membrantettheten øker. I tillegg danner de flerumettede fettsyrene som er en del av fosfolipidmembranen peroksider. Lipidperoksidasjon kan utløses av oksidasjon fra jernoverbelastning, mitokondriene eller produksjon av reaktive oksygenarter på grunn av jern. Lipidperoksidasjonsprosessen resulterer i utbredt skade og oksidativ skade, som fører til celledød.

Celler inneholder ulike iboende systemer for å omgå lipidperoksidasjon og ferroptose. Den klassiske metoden innebærer bruk av glutation og glutationperoksidase 4 for å redusere nivåene av lipidhydroperoksid, bevare integriteten til fosfolipid-dobbeltlaget og forhindre ferroptose. Hemming av ferroptose kan også skje gjennom ferroptose suppressor protein 1 eller dihydroorotate dehydrogenase.

Ferroptose og kreft

På grunn av forbindelsen mellom ferroptose og flerumettede fettsyrer, er kreftceller som gjennomgår betydelig metabolsk omprogrammering og produserer reaktive oksygenarter spesielt utsatt for ferroptose. Celler i ondartede svulster har høyere energi- og jernbehov, noe som øker deres mottakelighet for ferroptose. Prostatakreftceller er avhengige av lipidmetabolisme for deres høye energibehov, noe som resulterer i at fettsyremetabolismen dysreguleres i prostatakreftceller.

I tillegg ble faktorer som oppregulering av lipidmetabolismegenet, omkobling av oksidativ fosforyleringsmetabolisme og økt trikarboksylsyrefluks observert i både tidlig stadium og sent stadium prostatakreftceller. Disse prosessene kan øke belastningen av intracellulære reaktive oksygenarter, fremme lipidperoksidasjon og forårsake forstyrrelser i jernhomeostase.

Gjennomgangen diskuterte forskjellige mekanismer som kreftcellers mottakelighet for ferroptose kunne utnyttes som potensielle behandlinger for avanserte kreftformer. En lovende tilnærming er å målrette mot forsvarsmekanismene som hemmer ferroptose. Studier tyder på at målretting av glutationperoksidase-4-hemmende mekanisme kan utløse ferroptose i kreftceller som ikke reagerer på andre behandlingsalternativer.

Forskningen antydet også at dihydroorotate-dehydrogenase ikke er den primære ferroptose-hemmeren i kreftceller, og at målretting mot dihydroorotate-dehydrogenase derfor kanskje ikke er like effektivt som sletting av ferroptose-suppressorprotein 1.

Videre har disse studiene fremhevet behovet for å grundig forstå fallgruvene og fordelene ved de forskjellige mekanismene for å indusere ferroptose. Knockout-studier i musemodeller avslørte at glutationperoksidase 4 er essensielt og viktig for overlevelse i forskjellige andre prosesser, mens det å slå ut ferroptose-undertrykkende protein 1 ikke resulterte i utviklingsendringer, noe som tyder på at sistnevnte er en foretrukket metode for å indusere ferroptose.

Denne omfattende gjennomgangen ga en detaljert diskusjon av de forskjellige metabolske prosessene som kan utnyttes for å gjøre kreftceller mottakelige for ferroptose. Disse metodene inkluderte modulering av balansen mellom enumettede og flerumettede fettsyrer,de novolipogenese,De novoSyntese av flerumettede fettsyrer og β-oksidasjon. Forskerne utdypet også rollen til jern-, cystin-, glutamat- og glutationmetabolismen i ferroptose.

Konklusjoner

Oppsummert ga gjennomgangen et detaljert innblikk i den regulerte celledødsprosessen av ferroptose, faktorene som disponerer kreftceller for ferroptose, og dens relevans for prostatakreftbehandling. De diskuterte veiene som ferroptose undertrykkes i kreftceller og de metabolske mekanismene som må målrettes for selektivt å indusere ferroptose i prostatakreftceller.

Kilder: