Nova pesquisa revela importantes vias de sinalização na suscetibilidade do câncer de próstata à ferroptose

Nova pesquisa revela importantes vias de sinalização na suscetibilidade do câncer de próstata à ferroptose

Em recente resenha publicada na revistaNature Reviews UrologiaOs pesquisadores examinaram os mecanismos moleculares e os processos metabólicos que impulsionam a ferroptose – uma forma de morte celular que desempenha um papel importante no câncer de próstata. Eles também ligaram as vias de sinalização envolvidas na ferroptose à reprogramação metabólica que ocorre nas células do câncer de próstata para sugerir caminhos potenciais para intervenções terapêuticas direcionadas.

fundo

Embora a taxa de sobrevivência em 5 anos para o câncer de próstata localizado seja muito promissora (superior a 99%), a metástase ou progressão do câncer de próstata para a forma de câncer de próstata resistente à castração reduz a taxa de sobrevivência em 5 anos para 30% a 40%. Além disso, embora opções de tratamento como radioterapia, quimioterapia, imunoterapia e inibidores de sinalização de receptores androgênicos de segunda geração possam ser usadas para tratar câncer de próstata avançado, essas terapias apenas aumentam as taxas de sobrevivência em dois a três anos. Compreender os mecanismos subjacentes do câncer de próstata pode ajudar a melhorar o tratamento e iniciá-lo precocemente.

Uma pesquisa recente mostrou que uma via regulada de morte celular chamada ferroptose desempenha um papel significativo no desenvolvimento do câncer de próstata. A ferroptose difere de outras formas de morte celular, como autofagia, apoptose e necrose, por ser dependente de ferro e impulsionada pela formação de peróxido lipídico. Estudos descobriram que a supressão da ferroptose está ligada à patogênese do tumor, particularmente no câncer de próstata.

Ferroptose

A ferroptose não apresenta as características típicas da apoptose, como: B. a condensação da cromatina, a formação de corpos apoptóticos e a degradação do citoesqueleto. Também não apresenta características de necrose e autofagia, como: B. inchaço de organelas ou formação de autofagossomos.

Durante a ferroptose, o tamanho mitocondrial e os cristais das células diminuem e a densidade da membrana aumenta. Além disso, os ácidos graxos poliinsaturados que fazem parte da membrana fosfolipídica formam peróxidos. A peroxidação lipídica pode ser desencadeada pela oxidação por sobrecarga de ferro, pelas mitocôndrias ou pela produção de espécies reativas de oxigênio devido ao ferro. O processo de peroxidação lipídica resulta em danos generalizados e danos oxidativos, levando à morte celular.

As células contêm vários sistemas intrínsecos para contornar a peroxidação lipídica e a ferroptose. O método clássico envolve o uso de glutationa e glutationa peroxidase 4 para reduzir os níveis de hidroperóxido lipídico, preservar a integridade da bicamada fosfolipídica e prevenir a ferroptose. A inibição da ferroptose também pode ocorrer através da proteína supressora de ferroptose 1 ou da diidroorotato desidrogenase.

Ferroptose e câncer

Devido à conexão entre a ferroptose e os ácidos graxos poliinsaturados, as células cancerígenas que passam por uma reprogramação metabólica significativa e produzem espécies reativas de oxigênio são particularmente suscetíveis à ferroptose. As células dos tumores malignos apresentam maiores necessidades de energia e ferro, aumentando sua suscetibilidade à ferroptose. As células do câncer de próstata dependem do metabolismo lipídico para suas altas necessidades energéticas, o que resulta na desregulação do metabolismo dos ácidos graxos nas células do câncer de próstata.

Além disso, fatores como a regulação positiva do gene do metabolismo lipídico, a religação do metabolismo da fosforilação oxidativa e o aumento do fluxo de ácido tricarboxílico foram observados em células de câncer de próstata em estágio inicial e tardio. Esses processos poderiam aumentar a carga intracelular de espécies reativas de oxigênio, promover a peroxidação lipídica e causar perturbações na homeostase do ferro.

A revisão discutiu vários mecanismos pelos quais a susceptibilidade das células cancerígenas à ferroptose poderia ser explorada como potenciais tratamentos para cancros avançados. Uma abordagem promissora é atingir os mecanismos de defesa que inibem a ferroptose. Estudos sugerem que direcionar o mecanismo inibitório da glutationa peroxidase-4 poderia desencadear ferroptose em células cancerígenas que não respondem a outras opções de tratamento.

A pesquisa também sugeriu que a diidroorotato desidrogenase não é o principal inibidor da ferroptose nas células cancerígenas e, portanto, direcionar a diidroorotato desidrogenase pode não ser tão eficaz quanto a exclusão da proteína supressora de ferroptose 1.

Além disso, estes estudos destacaram a necessidade de compreender completamente as armadilhas e vantagens dos diferentes mecanismos de indução da ferroptose. Estudos de nocaute em modelos de camundongos revelaram que a glutationa peroxidase 4 é essencial e vital para a sobrevivência em vários outros processos, enquanto a eliminação da proteína supressora de ferroptose 1 não resultou em alterações no desenvolvimento, sugerindo que este último é um método preferido para induzir ferroptose.

Esta revisão abrangente forneceu uma discussão detalhada dos vários processos metabólicos que poderiam ser explorados para tornar as células cancerosas suscetíveis à ferroptose. Esses métodos incluíam a modulação do equilíbrio entre ácidos graxos monoinsaturados e poliinsaturados,de novolipogênese,De novoSíntese de ácidos graxos poliinsaturados e β-oxidação. Os pesquisadores também elaboraram sobre o papel do metabolismo do ferro, cistina, glutamato e glutationa na ferroptose.

Conclusões

Em resumo, a revisão forneceu uma visão detalhada sobre o processo regulado de morte celular da ferroptose, os fatores que predispõem as células cancerígenas à ferroptose e sua relevância para a terapia do câncer de próstata. Eles discutiram as vias pelas quais a ferroptose é suprimida nas células cancerígenas e os mecanismos metabólicos que precisam ser direcionados para induzir seletivamente a ferroptose nas células cancerígenas da próstata.

Fontes: