Noi cercetări dezvăluie căi importante de semnalizare în susceptibilitatea cancerului de prostată la ferroptoză

Noi cercetări dezvăluie căi importante de semnalizare în susceptibilitatea cancerului de prostată la ferroptoză

Într-o recenzie recentă publicată în revistăNature Reviews UrologieCercetătorii au examinat mecanismele moleculare și procesele metabolice care conduc ferroptoza - o formă de moarte celulară care joacă un rol important în cancerul de prostată. Ei au legat, de asemenea, căile de semnalizare implicate în ferroptoză de reprogramarea metabolică care are loc în celulele canceroase de prostată pentru a sugera căi potențiale pentru intervenții terapeutice țintite.

fundal

Deși rata de supraviețuire la 5 ani pentru cancerul de prostată localizat este foarte promițătoare (mai mare de 99%), metastaza sau progresia cancerului de prostată la forma rezistentă la castrare a cancerului de prostată reduce rata de supraviețuire la 5 ani la 30% până la 40%. În plus, deși opțiunile de tratament cum ar fi radioterapia, chimioterapia, imunoterapia și inhibitorii de semnalizare a receptorilor de androgeni de a doua generație pot fi utilizate pentru a trata cancerul de prostată avansat, aceste terapii cresc doar ratele de supraviețuire cu doi până la trei ani. Înțelegerea mecanismelor de bază ale cancerului de prostată poate ajuta la îmbunătățirea tratamentului și la inițierea precoce.

Cercetări recente au arătat că o cale de moarte celulară reglementată numită ferroptoză joacă un rol semnificativ în dezvoltarea cancerului de prostată. Ferroptoza diferă de alte forme de moarte celulară, cum ar fi autofagia, apoptoza și necroza prin faptul că este dependentă de fier și este determinată de formarea peroxidului lipidic. Studiile au descoperit că suprimarea ferroptozei este legată de patogenia tumorii, în special în cancerul de prostată.

Ferroptoza

Ferroptoza nu are caracteristicile tipice ale apoptozei, precum: B. condensarea cromatinei, formarea corpurilor apoptotice si degradarea citoscheletului. De asemenea, nu prezintă caracteristicile necrozei și autofagiei, cum ar fi: B. umflarea organelelor sau formarea autofagozomilor.

În timpul feroptozei, dimensiunea mitocondrială a celulelor și cristalele scad, iar densitatea membranei crește. În plus, acizii grași polinesaturați care fac parte din membrana fosfolipidelor formează peroxizi. Peroxidarea lipidelor ar putea fi declanșată de oxidarea din supraîncărcarea cu fier, mitocondriile sau producția de specii reactive de oxigen din cauza fierului. Procesul de peroxidare a lipidelor are ca rezultat daune larg răspândite și daune oxidative, ducând la moartea celulelor.

Celulele conțin diverse sisteme intrinseci pentru a evita peroxidarea lipidelor și ferroptoza. Metoda clasică implică utilizarea glutationului și a glutationului peroxidazei 4 pentru a reduce nivelurile de hidroperoxid lipidic, a păstra integritatea stratului dublu fosfolipidic și a preveni ferroptoza. Inhibarea feroptozei poate apărea și prin proteina supresoare de ferroptoză 1 sau dihidroorotat dehidrogenază.

Ferroptoză și cancer

Datorită legăturii dintre ferroptoză și acizii grași polinesaturați, celulele canceroase care suferă o reprogramare metabolică semnificativă și produc specii reactive de oxigen sunt deosebit de susceptibile la ferroptoză. Celulele din tumorile maligne au un necesar mai mare de energie și fier, crescând susceptibilitatea lor la ferroptoză. Celulele canceroase de prostată se bazează pe metabolismul lipidic pentru cerințele lor mari de energie, ceea ce duce la dereglarea metabolismului acizilor grași în celulele cancerului de prostată.

În plus, au fost observați factori precum reglarea în creștere a genei metabolismului lipidic, recablarea metabolismului fosforilării oxidative și creșterea fluxului de acid tricarboxilic atât în ​​celulele cancerului de prostată în stadiu incipient, cât și în cel târziu. Aceste procese ar putea crește încărcarea intracelulară a speciilor reactive de oxigen, ar putea promova peroxidarea lipidelor și ar putea cauza perturbări în homeostazia fierului.

Revizuirea a discutat diferite mecanisme prin care susceptibilitatea celulelor canceroase la ferroptoză ar putea fi exploatată ca potențiale tratamente pentru cancerele avansate. O abordare promițătoare este de a viza mecanismele de apărare care inhibă ferroptoza. Studiile sugerează că țintirea mecanismului inhibitor al glutation peroxidazei-4 ar putea declanșa ferroptoza în celulele canceroase care nu răspund la alte opțiuni de tratament.

De asemenea, cercetarea a sugerat că dihidroorotat dehidrogenaza nu este inhibitorul principal de feroptoză în celulele canceroase și, prin urmare, țintirea dihidroortat dehidrogenaza poate să nu fie la fel de eficientă ca ștergerea proteinei supresoare de ferroptoză 1.

În plus, aceste studii au evidențiat necesitatea de a înțelege în detaliu capcanele și avantajele diferitelor mecanisme de inducere a ferroptozei. Studiile knockout pe modele de șoarece au arătat că glutation peroxidaza 4 este esențială și vitală pentru supraviețuirea în diferite alte procese, în timp ce eliminarea proteinei supresoare de ferroptoză 1 nu a dus la nicio modificare a dezvoltării, sugerând că aceasta din urmă este o metodă preferată de inducere a ferroptozei.

Această revizuire cuprinzătoare a oferit o discuție detaliată a diferitelor procese metabolice care ar putea fi exploatate pentru a face celulele canceroase susceptibile la ferroptoză. Aceste metode includ modularea echilibrului dintre acizii grași mononesaturați și polinesaturați,de novolipogeneza,De novoSinteza acizilor grași polinesaturați și β-oxidarea. Cercetătorii au elaborat și rolul metabolismului fierului, cistinei, glutamatului și glutationului în ferroptoză.

Concluzii

În rezumat, revizuirea a oferit o perspectivă detaliată asupra procesului de moarte celulară reglementată a ferroptozei, factorii care predispun celulele canceroase la ferroptoză și relevanța acestuia pentru terapia cancerului de prostată. Ei au discutat despre căile prin care ferroptoza este suprimată în celulele canceroase și mecanismele metabolice care trebuie vizate pentru a induce selectiv ferroptoza în celulele canceroase de prostată.

Surse: