Nový výskum odhaľuje dôležité signálne dráhy pri náchylnosti rakoviny prostaty na feroptózu

Nový výskum odhaľuje dôležité signálne dráhy pri náchylnosti rakoviny prostaty na feroptózu

V nedávnej recenzii uverejnenej v časopiseNature Reviews UrologyVedci skúmali molekulárne mechanizmy a metabolické procesy, ktoré poháňajú ferroptózu – formu bunkovej smrti, ktorá hrá dôležitú úlohu pri rakovine prostaty. Tiež spojili signálne dráhy zapojené do ferroptózy s metabolickým preprogramovaním, ku ktorému dochádza v bunkách rakoviny prostaty, aby navrhli potenciálne cesty pre cielené terapeutické zásahy.

pozadia

Hoci je miera 5-ročného prežitia pri lokalizovanom karcinóme prostaty veľmi sľubná (vyššia ako 99 %), metastáza alebo progresia karcinómu prostaty na kastráciu rezistentnú formu karcinómu prostaty znižuje 5-ročné prežívanie na 30 % až 40 %. Okrem toho, hoci sa na liečbu pokročilého karcinómu prostaty môžu použiť liečebné možnosti, ako je radiačná terapia, chemoterapia, imunoterapia a inhibítory signalizácie androgénneho receptora druhej generácie, tieto terapie zvyšujú mieru prežitia iba o dva až tri roky. Pochopenie základných mechanizmov rakoviny prostaty môže pomôcť zlepšiť liečbu a začať ju včas.

Nedávny výskum ukázal, že regulovaná dráha bunkovej smrti nazývaná ferroptóza hrá významnú úlohu pri vzniku rakoviny prostaty. Ferroptóza sa líši od iných foriem bunkovej smrti, ako je autofágia, apoptóza a nekróza v tom, že je závislá od železa a je poháňaná tvorbou peroxidu lipidov. Štúdie zistili, že potlačenie feroptózy je spojené s patogenézou nádoru, najmä pri rakovine prostaty.

Ferroptóza

Ferroptóza nemá typické znaky apoptózy, ako sú: B. kondenzácia chromatínu, tvorba apoptotických teliesok a degradácia cytoskeletu. Nevykazuje ani znaky nekrózy a autofágie, ako sú: B. opuch organel alebo tvorba autofagozómov.

Počas feroptózy sa mitochondriálna veľkosť buniek a kryštálov zmenšujú a hustota membrán sa zvyšuje. Okrem toho polynenasýtené mastné kyseliny, ktoré sú súčasťou fosfolipidovej membrány, tvoria peroxidy. Peroxidácia lipidov môže byť spustená oxidáciou z preťaženia železom, mitochondrií alebo produkciou reaktívnych foriem kyslíka v dôsledku železa. Proces peroxidácie lipidov vedie k rozsiahlemu poškodeniu a oxidačnému poškodeniu, čo vedie k bunkovej smrti.

Bunky obsahujú rôzne vnútorné systémy na obchádzanie peroxidácie lipidov a ferroptózy. Klasická metóda zahŕňa použitie glutatiónu a glutatiónperoxidázy 4 na zníženie hladín hydroperoxidu lipidov, zachovanie integrity fosfolipidovej dvojvrstvy a prevenciu ferroptózy. K inhibícii feroptózy môže dôjsť aj prostredníctvom supresorového proteínu 1 feroptózy alebo dihydroorotátdehydrogenázy.

Ferroptóza a rakovina

Kvôli spojeniu medzi feroptózou a polynenasýtenými mastnými kyselinami sú rakovinové bunky, ktoré prechádzajú významným metabolickým preprogramovaním a produkujú reaktívne formy kyslíka, obzvlášť náchylné na feroptózu. Bunky v zhubných nádoroch majú vyššie nároky na energiu a železo, čím sa zvyšuje ich náchylnosť k feroptóze. Bunky rakoviny prostaty sa pre svoje vysoké energetické požiadavky spoliehajú na metabolizmus lipidov, čo vedie k dysregulácii metabolizmu mastných kyselín v bunkách rakoviny prostaty.

Okrem toho boli v bunkách rakoviny prostaty v počiatočnom štádiu aj v neskorom štádiu pozorované faktory, ako je upregulácia génu metabolizmu lipidov, zmena zapojenia metabolizmu oxidatívnej fosforylácie a zvýšený tok trikarboxylových kyselín. Tieto procesy by mohli zvýšiť intracelulárne zaťaženie reaktívnymi formami kyslíka, podporiť peroxidáciu lipidov a spôsobiť narušenie homeostázy železa.

Prehľad diskutoval o rôznych mechanizmoch, pomocou ktorých by sa náchylnosť rakovinových buniek na feroptózu mohla využiť ako potenciálna liečba pokročilých druhov rakoviny. Sľubným prístupom je zamerať sa na obranné mechanizmy, ktoré inhibujú ferroptózu. Štúdie naznačujú, že zacielenie na inhibičný mechanizmus glutatiónperoxidázy-4 by mohlo spustiť ferroptózu v rakovinových bunkách, ktoré nereagujú na iné možnosti liečby.

Výskum tiež naznačil, že dihydroorotátdehydrogenáza nie je primárnym inhibítorom ferroptózy v rakovinových bunkách, a preto zacielenie na dihydroorotátdehydrogenázu nemusí byť také účinné ako delécia supresorového proteínu 1 ferroptózy.

Okrem toho tieto štúdie zdôraznili potrebu dôkladne pochopiť úskalia a výhody rôznych mechanizmov na vyvolanie feroptózy. Knockoutové štúdie na myších modeloch odhalili, že glutatiónperoxidáza 4 je nevyhnutná a životne dôležitá pre prežitie v rôznych iných procesoch, zatiaľ čo vyradenie supresorového proteínu 1 feroptózy neviedlo k žiadnym vývojovým zmenám, čo naznačuje, že druhý uvedený je preferovanou metódou na vyvolanie feroptózy.

Tento komplexný prehľad poskytol podrobnú diskusiu o rôznych metabolických procesoch, ktoré by sa dali využiť na to, aby boli rakovinové bunky náchylné na feroptózu. Tieto metódy zahŕňali moduláciu rovnováhy medzi mononenasýtenými a polynenasýtenými mastnými kyselinami,de novolipogenéza,De novoSyntéza polynenasýtených mastných kyselín a β-oxidácia. Vedci tiež rozpracovali úlohu metabolizmu železa, cystínu, glutamátu a glutatiónu pri feroptóze.

Závery

Stručne povedané, prehľad poskytol podrobný pohľad na proces regulovanej bunkovej smrti ferroptózy, faktory, ktoré predisponujú rakovinové bunky k ferroptóze, a jej význam pre liečbu rakoviny prostaty. Diskutovali o dráhach, ktorými je ferroptóza potláčaná v rakovinových bunkách, a o metabolických mechanizmoch, ktoré je potrebné zamerať na selektívnu indukciu ferroptózy v bunkách rakoviny prostaty.

Zdroje: