新研究揭示了前列腺癌铁死亡易感性的重要信号通路

新研究揭示了前列腺癌铁死亡易感性的重要信号通路

在该杂志最近发表的一篇评论中自然评论泌尿科研究人员研究了驱动铁死亡的分子机制和代谢过程，铁死亡是一种在前列腺癌中发挥重要作用的细胞死亡形式。 他们还将铁死亡涉及的信号通路与前列腺癌细胞中发生的代谢重编程联系起来，为靶向治疗干预提供了潜在途径。

背景

尽管局限性前列腺癌的 5 年生存率非常有希望（大于 99%），但前列腺癌转移或进展为去势抵抗型前列腺癌会将 5 年生存率降低至 30% 至 40%。 此外，尽管放射疗法、化学疗法、免疫疗法和第二代雄激素受体信号抑制剂等治疗方案可用于治疗晚期前列腺癌，但这些疗法只能使生存率提高两到三年。 了解前列腺癌的潜在机制有助于改善治疗并尽早开始治疗。

最近的研究表明，一种称为铁死亡的受调节细胞死亡途径在前列腺癌的发展中发挥着重要作用。 铁死亡与其他形式的细胞死亡（例如自噬、细胞凋亡和坏死）不同，因为它依赖铁并由脂质过氧化物的形成驱动。 研究发现，铁死亡的抑制与肿瘤发病机制有关，特别是在前列腺癌中。

铁死亡

铁死亡不具有细胞凋亡的典型特征，如：B.染色质的浓缩、凋亡小体的形成和细胞骨架的降解。 也不表现出坏死和自噬的特征，如：B.细胞器肿胀或自噬体形成。

在铁死亡过程中，细胞的线粒体尺寸和晶体减小，膜密度增加。 此外，作为磷脂膜一部分的多不饱和脂肪酸形成过氧化物。 铁超载、线粒体的氧化或铁产生的活性氧可能会引发脂质过氧化。 脂质过氧化过程导致广泛的损伤和氧化损伤，导致细胞死亡。

细胞含有各种内在系统来避免脂质过氧化和铁死亡。 经典方法涉及使用谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶 4 来降低脂质氢过氧化物水平，保持磷脂双层的完整性，并防止铁死亡。 铁死亡抑制蛋白 1 或二氢乳清酸脱氢酶也可抑制铁死亡。

铁死亡和癌症

由于铁死亡和多不饱和脂肪酸之间的联系，经历显着代谢重编程并产生活性氧的癌细胞特别容易受到铁死亡的影响。 恶性肿瘤细胞对能量和铁的需求较高，增加了铁死亡的易感性。 前列腺癌细胞依赖脂质代谢来满足其高能量需求，这导致前列腺癌细胞中脂肪酸代谢失调。

此外，在早期和晚期前列腺癌细胞中都观察到脂质代谢基因上调、氧化磷酸化代谢重新布线以及三羧酸通量增加等因素。 这些过程可能会增加细胞内活性氧负荷，促进脂质过氧化，并导致铁稳态破坏。

该综述讨论了利用癌细胞对铁死亡的易感性作为晚期癌症的潜在治疗方法的各种机制。 一种有前景的方法是针对抑制铁死亡的防御机制。 研究表明，针对谷胱甘肽过氧化物酶 4 抑制机制可能会引发对其他治疗方案没有反应的癌细胞铁死亡。

该研究还表明，二氢乳清酸脱氢酶不是癌细胞中主要的铁死亡抑制剂，因此靶向二氢乳清酸脱氢酶可能不如删除铁死亡抑制蛋白1那么有效。

此外，这些研究强调需要彻底了解诱导铁死亡的不同机制的缺陷和优点。 小鼠模型的敲除研究表明，谷胱甘肽过氧化物酶 4 对于各种其他过程中的生存至关重要，而敲除铁死亡抑制蛋白 1 不会导致发育变化，表明后者是诱导铁死亡的首选方法。

这篇全面的综述详细讨论了可用于使癌细胞易受铁死亡影响的各种代谢过程。 这些方法包括调节单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸之间的平衡，从头脂肪生成，从头多不饱和脂肪酸的合成和β-氧化。 研究人员还详细阐述了铁、胱氨酸、谷氨酸和谷胱甘肽代谢在铁死亡中的作用。

结论

总之，该综述详细介绍了铁死亡的受调节细胞死亡过程、导致癌细胞铁死亡的因素及其与前列腺癌治疗的相关性。 他们讨论了癌细胞中铁死亡被抑制的途径，以及在前列腺癌细胞中选择性诱导铁死亡所需的代谢机制。

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