Стерилизираната ферментирала напитка е насочена към затлъстяване и диабет тип 2 в компютърно проучване

Стерилизираната ферментирала напитка е насочена към затлъстяване и диабет тип 2 в компютърно проучване

Чрез анализиране на напитките, които хората действително биха консумирали, изследователите разкриват как стерилизираните растителни ферменти теоретично могат да повлияят на инсулина, липидите и възпалителните пътища, полагайки основата за бъдещи експериментални тестове.

Скорошно проучване в списаниетоНаучни докладиидентифицирани, охарактеризирани и оценени биоактивни молекули в окончателно стерилизирана, ферментирала с пробиотик, медицинска хранителна хомологична напитка (MFH), която може да противодейства на затлъстяването и диабет тип 2 (T2D).в силикоМногоцелева модулация на метаболитно възпаление.

Глобално бреме на затлъстяването и диабет тип 2

Повече от един на всеки осем възрастни страда от затлъстяване, а над 500 милиона страдат от диабет тип 2, синдемично заболяване, което води до сърдечни заболявания, бъбречна недостатъчност и загуба на производителност. Семействата усещат това на касата за хранителни стоки и на гишето в аптеката. Ефективни лекарства като рецепторни агонисти на глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) работят, но разходите, страничните ефекти и достъпът ограничават практическата употреба.

Храните и ферментите, ръководени от традиционната китайска медицина (TCM), са евтини, стабилни варианти, които хората могат да пият ежедневно.

И все пак повечето изследвания характеризират суровите билки, а не крайната стерилизирана напитка, която хората действително консумират. Необходими са интегрирани химически и системни анализи, за да се изясни кои молекули оцеляват при обработката и как влияят върху инсулина, липидите и възпалението.

По-нататъшните изследвания трябва да тестват тези механизми в клетките и хората, тъй като настоящите открития се основават единствено на изчислителни анализи.

Профилиране на биоактивни вещества в стерилизирана MFH напитка

Изследователите анализираха готова за пиене, окончателно стерилизирана ферментирала напитка (FH03FS), направена от пет MFH растения като Radix наMillettia speciosaЛиста от лотос, плодове от монах, кора от мандарина иКора на канела. От съображения за безопасност те първо се обработват термично и след това ферментиратLacticaseibacillus paracaseiИLactiplantibacillus plantarumи накрая пастьоризирани за стабилност.

Фитохимикалите бяха профилирани с помощта на ултра-ефективна течна хроматография-тандемна масспектрометрия (UPLC-MS/MS). Съединения с относително изобилие от >0,1% бяха оценени за перорална бионаличност и сходство с лекарството.

в силикоПрогнозите за абсорбция, разпределение, метаболизъм, екскреция и токсичност (ADMET) включват стомашно-чревна (GI) абсорбция, пропускливост на кръвно-мозъчната бариера, статус на субстрата на P-гликопротеин (P-gp) и инхибиране на цитохром P450 (CYP).

Системните анализи са използвали мрежова фармакология за пресичане на предсказани комбинирани мишени със затлъстяване и T2D набори гени, мрежи за взаимодействие протеин-протеин (PPI), генна онтология (GO) и анализи на обогатяване на пътя на Киото Енциклопедия на гените и геномите (KEGG), за да се определят основните възли и пътища.

Молекулярно докинг количествено свързване (kcal/mol) между приоритизирани съединения и хъб протеини, молекулярна механика/поасон-болцманова повърхностна площ (MM-PBSA), симулации с насочена молекулярна динамика (MD) (100 ns) оценена стабилност с помощта на средно квадратично отклонение (RMSD), средно квадратично колебание (RMSF), радиус на въртене (Rg) и разтворител достъпна повърхност (SASA).

Заедно този тръбопровод свързва „какво има в бутилката“ с „какво може да направи“ в метаболитно-възпалителни мрежи, както е предвидено от изчислителни модели, а не от експериментални тестове.

Химическото профилиране идентифицира десет важни биоактивни вещества

UPLC-MS/MS открива 3387 молекули от фенилпропаноиди/поликетиди, органохетероцикли, липиди, бензоиди и алкалоиди. Това доведе до десет фармакокинетично благоприятни активни съставки, доминирани от апорфинови алкалоиди (нуциферин, асимилобин) и флавоноиди (изосинсенсетин, морин, 5,7,3',4'-тетраметоксифлавон, 7,4'-ди-О-метилапигенин, 3,3′,4′,5,6,7,8-хептаметоксифлавон, 5-десметилсинсенсетин), плюс (S)-коклаурин и лигнан евдесмин.

ADMET предполага висока стомашно-чревна абсорбция и като цяло ниски опасения за безопасността; Повечето съединения не предизвикват индикатори за мутагенност на човешки ether-à-go-go ген (hERG) или тест на Ames (AMES), докато някои показват CYP взаимодействия, които трябва да се наблюдават при полифармация.

Системното моделиране свързва биоактивните вещества с метаболитното възпаление

Целевото прогнозиране пресича 338 предполагаеми съставни цели с хиляди гени за затлъстяване и T2D, като дава 144 припокриващи се възли. Мрежовата топология дестилира 20 основни протеина, които са централни за метаболитното възпаление и инсулиновата сигнализация, включително пероксизомен пролифератор-активиран рецептор гама (PPARG), естрогенен рецептор 1 (ESR1), RAC алфа-серин/треонин протеин киназа (AKT1), тумор некрозис фактор (TNF), интерлевкин-1 бета (IL1B), сигнален трансдюсер и активатор на транскрипция 3 (STAT3), регулатор на апоптоза В-клетъчен лимфом 2 (BCL2), клетъчен туморен антиген p53 (TP53), протоонкогенна тирозин протеин киназа Src (SRC), механична цел на рапамицин (MTOR) и матрични металопротеинази (MMP2/MMP9).

Обогатяването с GO и KEGG подчертава сигнални пътища, свързани с биологията на метаболитните заболявания, включително инсулинова резистентност, сигнализиране за липиди и атеросклероза, рецептор за крайни продукти на гликиране за AGE (AGE-RAGE) сигнални пътища и основни каскади като фосфоинозитид 3-киназа-Akt (PI3K-Akt), митоген-активирана протеин киназа (MAPK), циклична аденозин монофосфат (cAMP), TNF и естрогенно сигнализиране.

Тези мрежи отразяват статистически обогатени асоциации на пътя и правдоподобно свързват ежедневната напитка с подобрен транспорт на глюкоза чрез транспортер на глюкоза тип 4 (GLUT4), намалена чернодробна глюконеогенеза чрез протеин O1 на вилицата (FOXO1), отслабена възпалителна сигнализация и променена обработка на липидите в изчислителни мрежови модели.

Докингът и симулациите демонстрират стабилност на свързване

Молекулярното докинг поддържа многоцелеви ангажименти. Morin свързва ESR1, BCL2 и SRC с висок афинитет; Няколко флавоноида и (S)-коклаурин стимулират PPARG, а 5-дезметилсинсенсетин, насочен към AKT1. Трябва да се отбележи, че нуциферинът показва широко прогнозирано свързване в множество метаболитни центрове.

Два представителни комплекса бяха подложени на MD симулации. Morin-ESR1 се стабилизира бързо (RMSD ≈ 0,26 nm), задържа водородни връзки и проявява свързване, управлявано от van der Waals чрез MM-PBSA с постоянни SASA и Rg, характеристики на нискоенергийна свързваща поза.

Асимилобин-PPARG показа подобна стабилност (RMSD ≈ 0.28 nm) с по-големи електростатични приноси и постоянни хидрофобни контакти след малка оптимизация в средата на траекторията.

Взети заедно, траекториите разкриха единичен дълбок минимум в пейзажа на свободната енергия, което показва постоянни режими на свързване в рамките на симулираните системи.

Потенциал за достъпна, ферментирала метаболитна подкрепа

В общностите, които балансират бюджетите за храна спрямо сметките за аптеки, е необходима устойчива на съхранение ферментирала напитка, която оцелява след стерилизация с непокътнати апорфини и флавоноиди и коятов силиковключва PPARG, AKT1, ESR1 и възпалителни възли, осигурявайки правдоподобно, достъпно допълнение към диета и упражнения като хипотеза, генерирана от изчислителен анализ. Той не замества терапиите с GLP-1 или натриево-глюкозен котранспортер-2 (SGLT2), но може да помогне на домакинствата да управляват глюкозата, липидите и възпалението в правилната посока, ако бъдещи експериментални и клинични проучвания потвърдят биологичното значение.

Заключения и бъдещи експериментални насоки

Крайно стерилизирана MFH ферментирала напитка (FH03FS) съдържа апорфинови алкалоиди и флавоноиди с благоприятни ADMET профили, висока прогнозирана стомашно-чревна абсорбция и многоцелеви ефекти върху инсулин, липиди и възпалителни пътища, идентифицирани с помощта на интегрирани методив силикоПодходи.

Мрежова фармакология, молекулярно докинг и 100 ns MD симулации (с MM-PBSA) показват стабилно свързване към основни възли като PPARG, ESR1, AKT1, TNF и други, съобразени с пътищата на инсулинова резистентност KEGG, PI3K-Akt, MAPK и AGE-RAGE сигнализиране.

Тези изчислителни резултати генерират проверими хипотези, че ежедневната достъпна напитка може да допълни промяната на начина на живот и конвенционалните грижи, в очакване на валидиране чрез експериментални и човешки изследвания. Следващите стъпки трябва да включват биофизични тестове, клетъчно моделиране и опити върху хора, за да се потвърди ефикасността, безопасността, дозата и взаимодействията в реални условия.

източници: