Το αποστειρωμένο ποτό που έχει υποστεί ζύμωση στοχεύει την παχυσαρκία και τον διαβήτη τύπου 2 σε μια μελέτη υπολογιστή

Το αποστειρωμένο ποτό που έχει υποστεί ζύμωση στοχεύει την παχυσαρκία και τον διαβήτη τύπου 2 σε μια μελέτη υπολογιστή

Αναλύοντας τα ποτά που θα κατανάλωναν οι άνθρωποι, οι ερευνητές αποκαλύπτουν πώς οι αποστειρωμένες ζυμώσεις φυτών θα μπορούσαν θεωρητικά να επηρεάσουν την ινσουλίνη, τα λιπίδια και τις φλεγμονώδεις οδούς, θέτοντας τις βάσεις για μελλοντικές πειραματικές δοκιμές.

Μια πρόσφατη μελέτη στο περιοδικόΕπιστημονικές αναφορέςεντόπισε, χαρακτήρισε και αξιολόγησε βιοενεργά μόρια σε ένα τελικώς αποστειρωμένο, ζυμωμένο με προβιοτικά, ομόλογο φαρμακευτικό ρόφημα (MFH) που μπορεί να εξουδετερώσει την παχυσαρκία και τον διαβήτη τύπου 2 (T2D).σε πυρίτιοΤροποποίηση πολλαπλών στόχων της μεταβολικής φλεγμονής.

Παγκόσμια επιβάρυνση της παχυσαρκίας και του διαβήτη τύπου 2

Περισσότεροι από ένας στους οκτώ ενήλικες πάσχουν από παχυσαρκία και πάνω από 500 εκατομμύρια πάσχουν από διαβήτη τύπου 2, μια συνδημική ασθένεια που οδηγεί σε καρδιακές παθήσεις, νεφρική ανεπάρκεια και απώλεια παραγωγικότητας. Οι οικογένειες το νιώθουν αυτό στο ταμείο του παντοπωλείου και στον πάγκο του φαρμακείου. Αποτελεσματικά φάρμακα όπως οι αγωνιστές του υποδοχέα πεπτιδίου-1 (GLP-1) που μοιάζει με γλυκαγόνη λειτουργούν, αλλά το κόστος, οι παρενέργειες και η πρόσβαση περιορίζουν την πρακτική χρήση.

Οι τροφές και οι ζυμώσεις που καθοδηγούνται από την Παραδοσιακή Κινεζική Ιατρική (TCM) είναι φθηνές, σταθερές επιλογές που μπορούν να πίνουν οι άνθρωποι καθημερινά.

Ωστόσο, οι περισσότερες έρευνες χαρακτηρίζουν τα ωμά βότανα και όχι το τελικό αποστειρωμένο ρόφημα που καταναλώνουν οι άνθρωποι. Απαιτούνται ολοκληρωμένες χημικές αναλύσεις και αναλύσεις συστημάτων για να διευκρινιστεί ποια μόρια επιβιώνουν από την επεξεργασία και πώς επηρεάζουν την ινσουλίνη, τα λιπίδια και τη φλεγμονή.

Περαιτέρω έρευνα θα πρέπει να δοκιμάσει αυτούς τους μηχανισμούς σε κύτταρα και ανθρώπους, καθώς τα τρέχοντα ευρήματα βασίζονται αποκλειστικά σε υπολογιστικές αναλύσεις.

Προφίλ των βιοδραστικών ουσιών σε ένα αποστειρωμένο ρόφημα MFH

Οι ερευνητές ανέλυσαν ένα έτοιμο προς κατανάλωση, τελικώς αποστειρωμένο ζυμωμένο ποτό (FH03FS) που παρασκευάζεται από πέντε φυτά MFH, όπως το Radix ofMillettia speciosaΦύλλο λωτού, καρπός μοναχού, φλούδα μανταρινιού καιΦλοιός κανέλας. Για λόγους ασφαλείας, πρώτα υποβάλλονται σε θερμική επεξεργασία και στη συνέχεια ζυμώνονταιLacticaseibacillus paracaseiΚαιLactiplantibacillus plantarumκαι τέλος παστεριώθηκε για σταθερότητα.

Τα φυτοχημικά διαμορφώθηκαν με χρήση φασματομετρίας μάζας υψηλής απόδοσης υγρής χρωματογραφίας-διαδοχής (UPLC-MS/MS). Οι ενώσεις με σχετική αφθονία >0,1% αξιολογήθηκαν ως προς τη βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα και την ομοιότητα με το φάρμακο.

Σε πυρίτιοΟι προβλέψεις απορρόφησης, κατανομής, μεταβολισμού, απέκκρισης και τοξικότητας (ADMET) περιελάμβαναν γαστρεντερική (GI) απορρόφηση, διαπερατότητα αιματοεγκεφαλικού φραγμού, κατάσταση υποστρώματος P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και αναστολή του κυτοχρώματος P450 (CYP).

Οι αναλύσεις συστημάτων χρησιμοποίησαν τη φαρμακολογία δικτύου για να διασταυρώσουν προβλεπόμενους στόχους ενώσεων με σύνολα γονιδίων παχυσαρκίας και T2D, δίκτυα αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης (PPI), οντολογία γονιδίων (GO) και αναλύσεις εμπλουτισμού μονοπατιών της Εγκυκλοπαίδειας Γονιδίων και Γονιδιωμάτων του Κιότο (KEGG) για τον καθορισμό των κόμβων και των οδών του πυρήνα.

Μοριακή σύνδεση ποσοτικοποιημένη δέσμευση (kcal/mol) μεταξύ ενώσεων με προτεραιότητα και πρωτεϊνών πλήμνης, μοριακή μηχανική/εμβαδόν επιφανείας Poisson-Boltzmann (MM-PBSA), προσομοιώσεις καθοδηγούμενης μοριακής δυναμικής (MD) (100 ns) αξιολογημένη σταθερότητα χρησιμοποιώντας μέση τετραγωνική απόκλιση ρίζας (RMSDF), μέση ακτινοβολία ρίζας (RMSFRg) προσπελάσιμη επιφάνεια με διαλύτη (SASA).

Μαζί, αυτός ο αγωγός συνδέει «τι υπάρχει στο μπουκάλι» με «τι μπορεί να κάνει» σε δίκτυα μεταβολισμού-φλεγμονής, όπως προβλέπεται από υπολογιστικά μοντέλα και όχι από πειραματικές δοκιμές.

Το χημικό προφίλ προσδιορίζει δέκα σημαντικά βιοενεργά

Το UPLC-MS/MS ανίχνευσε 3.387 μόρια από φαινυλοπροπανοειδή/πολυκετίδια, οργανοετερόκυκλους, λιπίδια, βενζοειδή και αλκαλοειδή. Αυτό οδήγησε σε δέκα φαρμακοκινητικά ευνοϊκά δραστικά συστατικά, στα οποία κυριαρχούν τα αλκαλοειδή της απορφίνης (νουσιφερίνη, ασιμιλοβίνη) και τα φλαβονοειδή (ισοσινενσετίνη, morin, 5,7,3',4'-τετραμεθοξυφλαβόνη, 7,4'-δι-Ο-μεθυλαπιγενίνη, 3,3',4',5,6,7,8-επταμεθοξυφλαβόνη, 5-δεσμεθυλσινενσετίνη, συν (S)-κοκλαουρίνη και η λιγνάνη ευδεσμίνη.

Η ADMET πρότεινε υψηλή γαστρεντερική απορρόφηση και γενικά χαμηλές ανησυχίες για την ασφάλεια. Οι περισσότερες ενώσεις δεν ενεργοποίησαν δείκτες μεταλλαξιογένεσης γονιδίου που σχετίζεται με τον ανθρώπινο αιθέρα (hERG) ή τη δοκιμή Ames (AMES), ενώ ορισμένες έδειξαν αλληλεπιδράσεις CYP που θα πρέπει να παρακολουθούνται στην πολυφαρμακία.

Η μοντελοποίηση συστημάτων συνδέει τα βιοενεργά με τη μεταβολική φλεγμονή

Η πρόβλεψη στόχου τέμνει 338 υποτιθέμενους σύνθετους στόχους με χιλιάδες γονίδια παχυσαρκίας και T2D, αποδίδοντας 144 επικαλυπτόμενους κόμβους. Η τοπολογία του δικτύου απόσταξε 20 πρωτεΐνες πυρήνα κεντρικές για τη μεταβολική φλεγμονή και τη σηματοδότηση ινσουλίνης, συμπεριλαμβανομένου του υποδοχέα γάμμα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPARG), του υποδοχέα οιστρογόνου 1 (ESR1), της κινάσης πρωτεΐνης άλφα-σερίνης/θρεονίνης (AKT1), του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNB-1), του παράγοντα νέκρωσης του όγκου (TNF-1), μεταγραφή 3 (STAT3), ρυθμιστής απόπτωσης λέμφωμα Β-κυττάρων 2 (BCL2), κυτταρικό αντιγόνο όγκου p53 (TP53), πρωτο-ογκογονική κινάση πρωτεΐνης τυροσίνης Src (SRC), μηχανιστικός στόχος της ραπαμυκίνης (MTOR) και μεταλλοπρωτεϊνάσες μήτρας (MMP2/MMP9).

Ο εμπλουτισμός GO και KEGG τόνισε μονοπάτια σηματοδότησης που σχετίζονται με τη βιολογία των μεταβολικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της αντίστασης στην ινσουλίνη, της σηματοδότησης λιπιδίων και αθηροσκλήρωσης, υποδοχέα προηγμένων τελικών προϊόντων γλυκοζυλίωσης για σηματοδοτικά μονοπάτια AGE (AGE-RAGE) και βασικούς καταρράκτες όπως φωσφοϊνοσιτιδική ενεργοποίηση πρωτεϊνάσης (PI3-ktinogenase-Akt). (MAPK), κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (cAMP), TNF και σηματοδότηση οιστρογόνων.

Αυτά τα δίκτυα αντικατοπτρίζουν στατιστικά εμπλουτισμένους συσχετισμούς μονοπατιών και εύλογα συνδέουν ένα καθημερινό ποτό με ενισχυμένη μεταφορά γλυκόζης μέσω του μεταφορέα γλυκόζης τύπου 4 (GLUT4), μειωμένη ηπατική γλυκονεογένεση μέσω πρωτεΐνης Ο1 (FOXO1), εξασθενημένη φλεγμονώδη σηματοδότηση και τροποποιημένα μοντέλα διαχείρισης λιπιδίων στον υπολογισμό.

Η σύνδεση και οι προσομοιώσεις δείχνουν σταθερότητα δέσμευσης

Η μοριακή σύνδεση υποστήριξε εμπλοκή πολλαπλών στόχων. Η Morin δέσμευσε τα ESR1, BCL2 και SRC με υψηλή συγγένεια. Αρκετά φλαβονοειδή και (S)-κοκλαουρίνη προάγουν το PPARG και η 5-δεσμεθυλοσινενσετίνη στόχευσε το AKT1. Συγκεκριμένα, η νουσιφερίνη έδειξε ευρεία προβλεπόμενη δέσμευση σε πολλαπλά μεταβολικά κέντρα.

Δύο αντιπροσωπευτικά σύμπλοκα υποβλήθηκαν σε προσομοιώσεις MD. Το Morin-ESR1 σταθεροποιήθηκε γρήγορα (RMSD ≈ 0,26 nm), διατήρησε δεσμούς υδρογόνου και εμφάνισε δέσμευση που καθοδηγείται από τον van der Waals μέσω MM-PBSA με συνεπή SASA και Rg, χαρακτηριστικά μιας στάσης δέσμευσης χαμηλής ενέργειας.

Το Asimilobin-PPARG έδειξε παρόμοια σταθερότητα (RMSD ≈ 0,28 nm) με μεγαλύτερες ηλεκτροστατικές συνεισφορές και επίμονες υδρόφοβες επαφές μετά από μικρή βελτιστοποίηση στο μέσο της τροχιάς.

Συνολικά, οι τροχιές αποκάλυψαν ένα ενιαίο βαθύ ελάχιστο στο τοπίο ελεύθερης ενέργειας, υποδεικνύοντας μόνιμους τρόπους δέσμευσης εντός των προσομοιωμένων συστημάτων.

Δυνατότητα για προσβάσιμη, ζυμωμένη μεταβολική υποστήριξη

Σε κοινότητες που εξισορροπούν τους προϋπολογισμούς των τροφίμων έναντι των λογαριασμών των φαρμακείων, απαιτείται ένα ζυμωμένο ποτό σταθερό στο ράφι που επιβιώνει από την αποστείρωση με άθικτες απορφίνες και φλαβονοειδή και ότισε πυρίτιοπεριλαμβάνει PPARG, AKT1, ESR1 και φλεγμονώδεις κόμβους, παρέχοντας μια εύλογη, προσβάσιμη προσθήκη στη διατροφή και την άσκηση ως υπόθεση που δημιουργείται από υπολογιστική ανάλυση. Δεν αντικαθιστά τις θεραπείες GLP-1 ή συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης-2 (SGLT2), αλλά θα μπορούσε να βοηθήσει τα νοικοκυριά να διαχειριστούν τη γλυκόζη, τα λιπίδια και τη φλεγμονή προς τη σωστή κατεύθυνση, εάν μελλοντικές πειραματικές και κλινικές μελέτες επιβεβαιώσουν τη βιολογική συνάφεια.

Συμπεράσματα και μελλοντικές πειραματικές κατευθύνσεις

Ένα τελικώς αποστειρωμένο ρόφημα που έχει υποστεί ζύμωση MFH (FH03FS) περιέχει αλκαλοειδή και φλαβονοειδή απορφίνης με ευνοϊκά προφίλ ADMET, υψηλή προβλεπόμενη απορρόφηση GI και επιδράσεις πολλαπλών στόχων στις οδούς ινσουλίνης, λιπιδίων και φλεγμονών που προσδιορίζονται χρησιμοποιώντας ολοκληρωμένες μεθόδουςσε πυρίτιοΠροσεγγίσεις.

Η φαρμακολογία δικτύου, η μοριακή σύνδεση και οι προσομοιώσεις MD 100 ns (με MM-PBSA) υποδεικνύουν σταθερή σύνδεση με κόμβους πυρήνα όπως PPARG, ESR1, AKT1, TNF και άλλοι, ευθυγραμμισμένες με τις οδούς αντίστασης στην ινσουλίνη KEGG, PI3K-Akt, MAPK και AGE-RAGE-Rage signaling.

Αυτά τα υπολογιστικά αποτελέσματα δημιουργούν ελεγχόμενες υποθέσεις ότι ένα καθημερινό, προσιτό ρόφημα θα μπορούσε να συμπληρώσει την τροποποίηση του τρόπου ζωής και τη συμβατική φροντίδα, εν αναμονή της επικύρωσης μέσω πειραματικών και ανθρώπινων μελετών. Τα επόμενα βήματα θα πρέπει να περιλαμβάνουν βιοφυσικές δοκιμές, μοντελοποίηση κυττάρων και δοκιμές σε ανθρώπους για να επιβεβαιώσουν την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια, τη δόση και τις αλληλεπιδράσεις σε πραγματικές συνθήκες.

Πηγές: