A sterilizált fermentált ital az elhízást és a 2-es típusú cukorbetegséget célozza meg egy számítógépes vizsgálatban

A sterilizált fermentált ital az elhízást és a 2-es típusú cukorbetegséget célozza meg egy számítógépes vizsgálatban

Az emberek által ténylegesen fogyasztott italok elemzésével a kutatók feltárják, hogy a sterilizált növényi erjesztők elméletileg hogyan befolyásolhatják az inzulint, a lipideket és a gyulladásos folyamatokat, megalapozva ezzel a jövőbeni kísérleti tesztelést.

Egy friss tanulmány a folyóiratbanTudományos jelentésekazonosított, jellemezte és értékelte a bioaktív molekulákat egy terminálisan sterilizált, probiotikus fermentált, gyógyászati ​​​​élelmiszer homológ (MFH) italban, amelyek ellensúlyozhatják az elhízást és a 2-es típusú cukorbetegséget (T2D).in silicoA metabolikus gyulladás többcélú modulálása.

Az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség globális terhei

Nyolcadból több mint egy felnőtt elhízott, és több mint 500 millióan szenvednek 2-es típusú cukorbetegségben, egy olyan szindémás betegségben, amely szívbetegséghez, veseelégtelenséghez és a termelékenység csökkenéséhez vezet. A családok ezt érzik a pénztárnál és a gyógyszertári pultnál. A hatékony gyógyszerek, például a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonisták működnek, de a költségek, a mellékhatások és a hozzáférés korlátozza a gyakorlati alkalmazást.

A Hagyományos Kínai Orvoslás (TCM) által vezérelt élelmiszerek és fermentációk olcsó, eltartható termékek, amelyeket az emberek naponta fogyaszthatnak.

A legtöbb kutatás azonban inkább a nyers gyógynövényeket jellemzi, mint a végső sterilizált italt, amelyet az emberek ténylegesen fogyasztanak. Integrált kémiai és rendszerelemzésekre van szükség annak tisztázásához, hogy mely molekulák élik túl a feldolgozást, és hogyan befolyásolják az inzulint, a lipideket és a gyulladást.

A további kutatásoknak ezeket a mechanizmusokat sejtekben és emberekben is tesztelniük kell, mivel a jelenlegi eredmények kizárólag számítási elemzéseken alapulnak.

Bioaktív anyagok profilozása sterilizált MFH italban

A kutatók öt MFH növényből, például a Radixból készült, fogyasztásra kész, terminálisan sterilizált fermentált italt (FH03FS) elemeztek.Millettia speciosaLótuszlevél, szerzetes gyümölcs, mandarin héja ésFahéj kéreg. Biztonsági okokból először hőkezelik, majd erjesztikLacticaseibacillus paracaseiÉsLactiplantibacillus plantarumés végül a stabilitás érdekében pasztőrözött.

A fitokemikáliákat ultra-teljesítményű folyadékkromatográfiás-tandem tömegspektrometriával (UPLC-MS/MS) profiloztuk. A >0,1%-os relatív bőséges vegyületek orális biológiai hozzáférhetősége és gyógyszerszerűsége szempontjából értékelték.

In silicoA felszívódás, eloszlás, metabolizmus, kiválasztás és toxicitás (ADMET) előrejelzései között szerepelt a gyomor-bélrendszeri (GI) felszívódás, a vér-agy gát permeabilitása, a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát állapota és a citokróm P450 (CYP) gátlása.

A rendszerelemzések hálózati farmakológiát használtak a megjósolt vegyületcélpontok és az elhízás és a T2D génkészletek, a fehérje-fehérje interakciós hálózatok (PPI), a génontológia (GO) és a Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) útvonaldúsítási elemzései során a központi csomópontok és útvonalak meghatározására.

Molekuláris dokkolás kvantifikált kötődés (kcal/mol) a prioritást élvező vegyületek és a hub fehérjék között, molekuláris mechanika/Poisson-Boltzmann felület (MM-PBSA), irányított molekuláris dinamika (MD) szimulációk (100 ns), stabilitás értékelése a négyzetes eltérés (RMSD), a felületi sugárzási terület gyökér átlaga és az RM négyzetes ingadozása. (SASA).

Együtt ez a csővezeték összekapcsolja a „mi van a palackban” a „mire képes” anyagcsere-gyulladásos hálózatokban, amint azt inkább számítási modellek, mint kísérleti tesztek jósolják.

A kémiai profilalkotás tíz fontos bioaktív anyagot azonosít

Az UPLC-MS/MS 3387 molekulát mutatott ki fenilpropanoidokból/poliketidekből, organoheterociklusokból, lipidekből, benzoidokból és alkaloidokból. Ez tíz farmakokinetikailag kedvező hatóanyagot eredményezett, amelyekben az aporfin alkaloidok (nuciferin, asimilobin) és flavonoidok (izosinenzetin, morin, 5,7,3′,4'-tetrametoxiflavon, 7,4′-di-O-metilapigenin, 3,3′,4′,5,6,7,8-heptamethoxiflavon, 5-dezmetil-sinensetin, plusz (S)-koklaurin és lignán eudesmin.

Az ADMET magas gyomor-bélrendszeri felszívódást és általában alacsony biztonsági aggályokat javasolt; A legtöbb vegyület nem váltotta ki a humán ether-à-go-go-kapcsolódó gén (hERG) vagy Ames-teszt (AMES) mutagenitási mutatóit, míg néhány vegyület CYP-kölcsönhatásokat mutatott, amelyeket monitorozni kell a poligyógyszerészetben.

A rendszermodellezés összekapcsolja a bioaktív anyagokat az anyagcsere-gyulladással

A cél előrejelzése 338 feltételezett összetett célpontot metszett el több ezer elhízás és T2D génnel, 144 átfedő csomópontot eredményezve. A hálózati topológia 20 magfehérjét desztillált le, amelyek központi szerepet játszanak a metabolikus gyulladásban és az inzulin jelátvitelben, beleértve a peroxiszóma proliferátor által aktivált gamma receptort (PPARG), az ösztrogén receptor 1-et (ESR1), a RAC alfa-szerin/treonin protein kinázt (AKT1), a tumor nekrózis faktort (TNF), az interleukin-1 béta-transzszignált (a traduktor1B1 jeladót) (STAT3), apoptózis szabályozó B-sejtes limfóma 2 (BCL2), celluláris tumor antigén p53 (TP53), proto-onkogén tirozin protein kináz Src (SRC), rapamicin mechanikus célpontja (MTOR) és mátrix metalloproteinázok (MMP2/MMP9).

A GO és a KEGG dúsítása kiemelte az anyagcsere-betegségek biológiájában releváns jelátviteli utakat, beleértve az inzulinrezisztenciát, a lipid- és érelmeszesedés-jelátvitelt, az AGE (AGE-RAGE) jelátviteli útvonalak fejlett glikációs végtermék-receptorait, és a magkaszkádokat, mint például a foszfoinozitid 3-kináz-Akt, a mitogenáz-MAkt (PI3K-MAkt) adenozin-monofoszfát (cAMP), TNF és ösztrogén jelátvitel.

Ezek a hálózatok statisztikailag dúsított útvonal-asszociációkat tükröznek, és hihetően összekapcsolják a napi italt a 4-es típusú glükóz transzporteren (GLUT4) keresztüli fokozott glükóztranszporttal, a forkhead box protein O1 (FOXO1) általi csökkent máj glükoneogenezissel, a gyengített gyulladásos jelátvitellel és a számítógépes hálózati modellekben megváltozott lipidkezeléssel.

A dokkolás és a szimulációk bizonyítják a kötési stabilitást

A molekuláris dokkolás támogatta a többcélú kapcsolódást. A Morin nagy affinitással kötötte az ESR1-et, BCL2-t és SRC-t; Számos flavonoid és (S)-coclaurin elősegítette a PPARG-t, az 5-dezmetilsinensetin pedig az AKT1-et célozta meg. Nevezetesen, a nuciferin széles körben előre jelzett kötődést mutatott több metabolikus központban.

Két reprezentatív komplexet MD szimulációnak vetettünk alá. A Morin-ESR1 gyorsan stabilizálódott (RMSD ≈ 0,26 nm), megtartotta a hidrogénkötéseket, és van der Waals által vezérelt kötést mutatott az MM-PBSA-n keresztül konzisztens SASA-val és Rg-vel, ami az alacsony energiájú kötési póz jellemzői.

Az Asimilobin-PPARG hasonló stabilitást mutatott (RMSD ≈ 0,28 nm), nagyobb elektrosztatikus hozzájárulással és tartós hidrofób kontaktusokkal a pálya közepén végzett kisebb optimalizálást követően.

Összességében a pályák egyetlen mély minimumot tártak fel a szabadenergia-környezetben, jelezve a tartós kötési módokat a szimulált rendszereken belül.

Hozzáférhető, fermentált anyagcsere-támogatás lehetősége

Azokban a közösségekben, ahol egyensúlyban tartják az élelmiszer-költségvetést a gyógyszertári számlákkal, olyan eltartható erjesztett italra van szükség, amely túléli a sterilizálást sértetlen aporfinokkal és flavonoidokkal.in silicoA PPARG, az AKT1, az ESR1 és a gyulladásos csomópontokat foglalja magában, amelyek elfogadható, hozzáférhető kiegészítést nyújtanak az étrendhez és a testmozgáshoz, mint a számítási elemzés által generált hipotézis. Nem helyettesíti a GLP-1 vagy a nátrium-glükóz kotranszporter-2 (SGLT2) terápiát, de segíthet a háztartásokban a glükóz, lipidek és a gyulladás megfelelő kezelésében, ha a jövőbeni kísérleti és klinikai vizsgálatok megerősítik a biológiai jelentőségét.

Következtetések és jövőbeli kísérleti irányok

A terminálisan sterilizált MFH fermentált ital (FH03FS) aporfin alkaloidokat és flavonoidokat tartalmaz, amelyek kedvező ADMET profillal, magas előre jelzett GI-felszívódással, valamint integrált módszerekkel azonosított inzulin-, lipid- és gyulladásos útvonalakon átívelő, többcélú hatásokkal rendelkeznek.in silicoMegközelítések.

A hálózati farmakológia, a molekuláris dokkolás és a 100 ns-os MD szimulációk (MM-PBSA-val) stabil kötődést jeleznek olyan központi csomópontokhoz, mint a PPARG, ESR1, AKT1, TNF és mások, összhangban a KEGG inzulinrezisztencia útvonalakkal, a PI3K-Akt, MAPK és AGE-RAGE jelátvitellel.

Ezek a számítási eredmények tesztelhető hipotéziseket generálnak, miszerint a napi, megfizethető ital kiegészítheti az életmód módosítását és a hagyományos gondozást, amíg a kísérleti és humán vizsgálatok validálása vár. A következő lépéseknek biofizikai tesztelést, sejtmodellezést és humán kísérleteket kell magukban foglalniuk a hatékonyság, a biztonságosság, a dózis és a kölcsönhatások valós körülmények közötti igazolására.

Források: