Kompiuterinio tyrimo metu sterilizuotas fermentuotas gėrimas skirtas nutukimui ir 2 tipo diabetui

Kompiuterinio tyrimo metu sterilizuotas fermentuotas gėrimas skirtas nutukimui ir 2 tipo diabetui

Analizuodami gėrimus, kuriuos žmonės iš tikrųjų vartotų, mokslininkai atskleidžia, kaip sterilizuoti augalų fermentai teoriškai gali paveikti insuliną, lipidus ir uždegiminius kelius, sudarydami pagrindą būsimiems eksperimentiniams bandymams.

Naujausias tyrimas žurnaleMoksliniai pranešimaiidentifikuotos, apibūdintos ir įvertintos bioaktyvios molekulės galutinai sterilizuotame, probiotiškai fermentuotame, vaistinio maisto homologo (MFH) gėrime, kuris gali kovoti su nutukimu ir 2 tipo diabetu (T2D).in silicoDaugiaplanis metabolinio uždegimo moduliavimas.

Pasaulinė nutukimo ir 2 tipo diabeto našta

Daugiau nei vienas iš aštuonių suaugusiųjų kenčia nuo nutukimo ir daugiau nei 500 milijonų serga 2 tipo cukriniu diabetu – sindemine liga, sukeliančia širdies ligas, inkstų nepakankamumą ir produktyvumo praradimą. Šeimos tai jaučia prie bakalėjos kasų ir vaistinės prekystalio. Veiksmingi vaistai, tokie kaip gliukagono tipo peptido-1 (GLP-1) receptorių agonistai, veikia, tačiau išlaidos, šalutinis poveikis ir prieinamumas riboja praktinį naudojimą.

Tradicinės kinų medicinos (TCM) vadovaujami maisto produktai ir fermentai yra nebrangūs, stabilūs maisto produktai, kuriuos žmonės gali gerti kasdien.

Tačiau dauguma tyrimų apibūdina žalias žoleles, o ne galutinį sterilizuotą gėrimą, kurį žmonės iš tikrųjų vartoja. Norint išsiaiškinti, kurios molekulės išgyvena apdorojant ir kaip jos veikia insuliną, lipidus ir uždegimą, reikalinga integruota cheminė ir sistemų analizė.

Tolesni tyrimai turėtų išbandyti šiuos mechanizmus ląstelėse ir žmonėms, nes dabartinės išvados yra pagrįstos tik skaičiavimo analizėmis.

Bioaktyviųjų medžiagų profiliavimas sterilizuotame MFH gėrime

Tyrėjai išanalizavo paruoštą gerti, galutinai sterilizuotą fermentuotą gėrimą (FH03FS), pagamintą iš penkių MFH augalų, tokių kaip Radix ofMillettia speciosaLotoso lapų, vienuolio vaisių, mandarinų žievelės irCinamo žievė. Saugumo sumetimais jie iš pradžių termiškai apdorojami, o paskui fermentuojamiLacticaseibacillus paracaseiIrLactiplantibacillus plantarumir galiausiai pasterizuotas dėl stabilumo.

Fitocheminės medžiagos buvo profiliuotos naudojant itin efektyvią skysčių chromatografiją-tandeminę masės spektrometriją (UPLC-MS/MS). Buvo įvertintas junginių, kurių santykinis gausumas >0,1 %, biologinis prieinamumas ir panašumas į vaistus.

Į silicioAbsorbcijos, pasiskirstymo, metabolizmo, išskyrimo ir toksiškumo (ADMET) prognozės apėmė virškinimo trakto (GI) absorbciją, kraujo ir smegenų barjero pralaidumą, P-glikoproteino (P-gp) substrato būklę ir citochromo P450 (CYP) slopinimą.

Sisteminės analizės naudojo tinklo farmakologiją, kad numatytų junginių taikinius susikerta su nutukimu ir T2D genų rinkiniais, baltymų ir baltymų sąveikos tinklais (PPI), genų ontologija (GO) ir Kioto genų ir genomų enciklopedijos (KEGG) kelių praturtinimo analizėmis, siekiant apibrėžti pagrindinius mazgus ir kelius.

Molekulinio prijungimo kiekybinis ryšys (kcal/mol) tarp prioritetinių junginių ir stebulės baltymų, molekulinė mechanika / Puasono-Boltzmanno paviršiaus plotas (MM-PBSA), vadovaujamos molekulinės dinamikos (MD) modeliavimas (100 ns), įvertintas stabilumas naudojant vidutinį kvadratinį nuokrypį (RMSD), paviršiaus šaknies (RM vidutinis kvadratinis svyravimai) (SASA).

Kartu šis dujotiekis sujungia „kas yra butelyje“ su „ką jis gali padaryti“ medžiagų apykaitos-uždegiminiuose tinkluose, kaip numato skaičiavimo modeliai, o ne eksperimentiniai bandymai.

Cheminis profiliavimas nustato dešimt svarbių biologiškai aktyvių medžiagų

UPLC-MS/MS aptiko 3 387 molekules iš fenilpropanoidų/poliketidų, organoheterociklų, lipidų, benzoidų ir alkaloidų. Taip susidarė dešimt farmakokinetiškai palankių veikliųjų medžiagų, kuriose dominuoja aporfino alkaloidai (nuciferinas, asimilobinas) ir flavonoidai (izosinensetinas, morinas, 5,7,3′,4′-tetrametoksiflavonas, 7,4′-di-O-metilapigeninas, 3,3′,4′,5,6,7,8-heptametoksikflavonas, 5-desmetilsinensetinas, (S)-koklaurinas ir lignano eudesminas.

ADMET pasiūlė didelę absorbciją virškinimo trakte ir apskritai mažą saugumo susirūpinimą; Dauguma junginių nesukėlė žmogaus eterį-à-go-go susijusio geno (hERG) arba Ames testo (AMES) mutageniškumo rodiklių, o kai kurie rodė CYP sąveiką, kurią reikėtų stebėti polifarmijoje.

Sistemų modeliavimas susieja bioaktyviąsias medžiagas su metaboliniu uždegimu

Tikslinės prognozės kirto 338 numanomus sudėtinius taikinius su tūkstančiais nutukimo ir T2D genų, gaudami 144 persidengiančius mazgus. Tinklo topologija distiliavo 20 pagrindinių baltymų, svarbių medžiagų apykaitos uždegimui ir insulino signalizacijai, įskaitant peroksisomų proliferatorių aktyvuojamą gama receptorių (PPARG), estrogeno receptorių 1 (ESR1), RAC alfa-serino / treonino baltymų kinazę (AKT1), naviko nekrozės faktorių (TNF), interleukino-1 ir beta traduktoriaus beta aktyvatorių. (STAT3), apoptozės reguliatorius B-ląstelių limfoma 2 (BCL2), ląstelių naviko antigenas p53 (TP53), proto-onkogeno tirozino baltymo kinazė Src (SRC), rapamicino (MTOR) mechaninis taikinys ir matricos metaloproteinazės (MMP2 / MMP9).

GO ir KEGG sodrinimas išryškino signalizacijos kelius, susijusius su medžiagų apykaitos ligų biologija, įskaitant atsparumą insulinui, lipidų ir aterosklerozės signalizaciją, pažangius glikacijos galutinių produktų receptorius, skirtus AGE (AGE-RAGE) signalizacijos keliams, ir pagrindines kaskadas, tokias kaip fosfoinozitido 3-kinazė-Akt), mitogenazės aktyvuota PK (PI3K-MAKt). adenozino monofosfatas (cAMP), TNF ir estrogenų signalizacija.

Šie tinklai atspindi statistiškai praturtintas kelių asociacijas ir tikėtinai susieja kasdienį gėrimą su padidintu gliukozės transportavimu per 4 tipo gliukozės transporterį (GLUT4), sumažėjusia kepenų gliukoneogeneze per šakutės dėžutės baltymą O1 (FOXO1), susilpnėjusiu uždegiminiu signalizavimu ir pakitusiu lipidų tvarkymu skaičiavimo tinklo modeliuose.

Prijungimas ir modeliavimas rodo rišimo stabilumą

Molekulinis prijungimas palaiko kelių taikinių įtraukimą. Morinas surišo ESR1, BCL2 ir SRC dideliu afinitetu; Keli flavonoidai ir (S)-koklaurinas skatino PPARG, o 5-desmetilsinensetinas nukreipė į AKT1. Pažymėtina, kad nuciferinas rodė platų numatomą jungimąsi keliuose metabolizmo centruose.

Dviem tipiniams kompleksams buvo atliktas MD modeliavimas. Morin-ESR1 greitai stabilizavosi (RMSD ≈ 0,26 nm), išlaikė vandenilinius ryšius ir parodė van der Waalso surišimą per MM-PBSA su nuosekliu SASA ir Rg, mažos energijos surišimo pozos charakteristikomis.

Asimilobin-PPARG parodė panašų stabilumą (RMSD ≈ 0,28 nm) su didesniu elektrostatiniu įnašu ir nuolatiniais hidrofobiniais kontaktais po nedidelio optimizavimo trajektorijos viduryje.

Apibendrinant, trajektorijos atskleidė vieną gilų minimumą laisvos energijos kraštovaizdyje, nurodant nuolatinius surišimo režimus modeliuojamose sistemose.

Prieinamos, fermentuotos metabolinės paramos potencialas

Bendruomenėse, kuriose maisto biudžetai derinami su vaistinių sąskaitomis, reikalingas stabilus fermentuotas gėrimas, kuris išliktų sterilizuotas nepažeistais aporfinais ir flavonoidais.in silicoapima PPARG, AKT1, ESR1 ir uždegiminius mazgus, o tai yra patikimas, prieinamas dietos ir mankštos priedas, kaip hipotezė, sukurta atliekant skaičiavimo analizę. Jis nepakeičia GLP-1 ar natrio-gliukozės kotransporterio-2 (SGLT2) terapijos, bet gali padėti namų ūkiams valdyti gliukozę, lipidus ir uždegimą tinkama kryptimi, jei būsimi eksperimentiniai ir klinikiniai tyrimai patvirtins biologinę svarbą.

Išvados ir ateities eksperimentų kryptys

Galutinai sterilizuotame MFH fermentuotame gėrime (FH03FS) yra aporfino alkaloidų ir flavonoidų, turinčių palankų ADMET profilį, didelę numatomą GI absorbciją ir daugiafunkcinį poveikį insulinui, lipidams ir uždegimo keliams, nustatytiems naudojant integruotus metodus.in silicoPrieigos.

Tinklo farmakologija, molekulinis prijungimas ir 100 ns MD modeliavimas (su MM-PBSA) rodo stabilų prisijungimą prie pagrindinių mazgų, tokių kaip PPARG, ESR1, AKT1, TNF ir kiti, suderintą su KEGG atsparumo insulinui keliais, PI3K-Akt, MAPK ir AGE-RAGE signalizacija.

Šie skaičiavimo rezultatai sukuria patikrinamas hipotezes, kad kasdienis, įperkamas gėrimas galėtų papildyti gyvenimo būdo keitimą ir įprastinę priežiūrą, kol bus patvirtintas eksperimentiniai ir žmogaus tyrimai. Kiti veiksmai turėtų apimti biofizinius tyrimus, ląstelių modeliavimą ir bandymus su žmonėmis, siekiant patvirtinti veiksmingumą, saugumą, dozę ir sąveiką realiame pasaulyje.

Šaltiniai: