Datorpētījumā sterilizēts raudzēts dzēriens ir vērsts uz aptaukošanos un 2. tipa diabētu

Datorpētījumā sterilizēts raudzēts dzēriens ir vērsts uz aptaukošanos un 2. tipa diabētu

Analizējot dzērienus, ko cilvēki faktiski patērēs, pētnieki atklāj, kā sterilizēti augu fermenti teorētiski var ietekmēt insulīnu, lipīdus un iekaisuma ceļus, liekot pamatu turpmākām eksperimentālām pārbaudēm.

Nesen publicēts pētījums žurnālāZinātniskie ziņojumiidentificētas, raksturotas un novērtētas bioaktīvās molekulas galīgi sterilizētā, probiotiski raudzētā, ārstnieciskās pārtikas homologa (MFH) dzērienā, kas var novērst aptaukošanos un 2. tipa diabētu (T2D).in silicoMetabolisma iekaisuma daudzmērķu modulācija.

Globālais aptaukošanās un 2. tipa cukura diabēta slogs

Vairāk nekā katrs astotais pieaugušais cieš no aptaukošanās un vairāk nekā 500 miljoni cilvēku cieš no 2. tipa cukura diabēta — sindēmiskas slimības, kas izraisa sirds slimības, nieru mazspēju un produktivitātes zudumu. Ģimenes to jūt pie pārtikas preču kasēm un aptiekas kasēs. Efektīvas zāles, piemēram, glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) receptoru agonisti, darbojas, taču izmaksas, blakusparādības un piekļuve ierobežo praktisko lietošanu.

Pārtikas produkti un fermenti, kuru pamatā ir tradicionālā ķīniešu medicīna (TCM), ir lētas, stabilas iespējas, ko cilvēki var dzert katru dienu.

Tomēr lielākā daļa pētījumu raksturo neapstrādātus garšaugus, nevis galīgo sterilizēto dzērienu, ko cilvēki faktiski patērē. Ir nepieciešamas integrētas ķīmiskās un sistēmu analīzes, lai noskaidrotu, kuras molekulas izdzīvo apstrādi un kā tās ietekmē insulīnu, lipīdus un iekaisumu.

Turpmākajos pētījumos šie mehānismi jāpārbauda šūnās un cilvēkos, jo pašreizējie atklājumi ir balstīti tikai uz skaitļošanas analīzēm.

Bioaktīvo vielu profilēšana sterilizētā MFH dzērienā

Pētnieki analizēja dzeršanai gatavu, galīgi sterilizētu raudzētu dzērienu (FH03FS), kas izgatavots no pieciem MFH augiem, piemēram, Radix ofMillettia speciosaLotosa lapu, mūku augļu, mandarīna mizu unKanēļa garoza. Drošības apsvērumu dēļ tos vispirms termiski apstrādā un pēc tam raudzēLacticaseibacillus paracaseiUnLactiplantibacillus plantarumun visbeidzot pasterizēts stabilitātei.

Fitoķīmiskās vielas tika profilētas, izmantojot īpaši augstas veiktspējas šķidruma hromatogrāfijas-tandēma masas spektrometriju (UPLC-MS/MS). Savienojumiem ar relatīvo daudzumu >0,1% tika novērtēta perorālā biopieejamība un līdzība zālēm.

In silicoAbsorbcijas, izkliedes, metabolisma, ekskrēcijas un toksicitātes (ADMET) prognozes ietvēra kuņģa-zarnu trakta (GI) uzsūkšanos, hematoencefālisko barjeras caurlaidību, P-glikoproteīna (P-gp) substrāta stāvokli un citohroma P450 (CYP) inhibīciju.

Sistēmu analīzēs tika izmantota tīkla farmakoloģija, lai šķērsotu paredzētos savienojumu mērķus ar aptaukošanos un T2D gēnu kopām, proteīnu-olbaltumvielu mijiedarbības tīkliem (PPI), gēnu ontoloģiju (GO) un Kioto gēnu un genomu enciklopēdijas (KEGG) ceļa bagātināšanas analīzi, lai noteiktu galvenos mezglus un ceļus.

Molekulārās dokstacijas kvantitatīvā saistība (kcal/mol) starp prioritārajiem savienojumiem un centrmezgla proteīniem, molekulārā mehānika/Puasona-Boltzmana virsmas laukums (MM-PBSA), vadītas molekulārās dinamikas (MD) simulācijas (100 ns), novērtēta stabilitāte, izmantojot vidējo kvadrātiskā novirzi (RMSD), virsmas risinājuma laukumu (RMR pieejamo starojumu), risinājuma vidējo kvadrātisko svārstību. (SASA).

Kopā šis cauruļvads savieno “to, kas atrodas pudelē” ar “ko tas varētu darīt” vielmaiņas-iekaisuma tīklos, kā to paredz skaitļošanas modeļi, nevis eksperimentālie testi.

Ķīmiskā profilēšana identificē desmit svarīgas bioaktīvās vielas

UPLC-MS/MS atklāja 3387 molekulas no fenilpropanoīdiem/poliketīdiem, organoheterocikliem, lipīdiem, benzoīdiem un alkaloīdiem. Tā rezultātā tika iegūtas desmit farmakokinētiski labvēlīgas aktīvās sastāvdaļas, kurās dominē aporfīna alkaloīdi (nuciferīns, asimilobīns) un flavonoīdi (izosinensetīns, morīns, 5,7,3′,4′-tetrametoksiflavons, 7,4′-di-O-metilapigenīns, 3,3′,4′,5,6,7,8-heptametoksikflavons, 5-desmetilsinensetīns, plus (S)-koklaurīns un lignāna eudesmīns.

ADMET ierosināja augstu uzsūkšanos kuņģa-zarnu traktā un kopumā zemas bažas par drošību; Lielākā daļa savienojumu neizraisīja cilvēka ētera-à-go-go gēnu (hERG) vai Eimsa testa (AMES) mutagenitātes rādītājus, savukārt daži liecināja par CYP mijiedarbību, kas būtu jāuzrauga polifarmācijā.

Sistēmu modelēšana saista bioaktīvās vielas ar vielmaiņas iekaisumu

Mērķa prognozēšana krustoja 338 iespējamos saliktos mērķus ar tūkstošiem aptaukošanās un T2D gēnu, radot 144 mezglus, kas pārklājas. Tīkla topoloģija destilēja 20 galvenās olbaltumvielas, kas ir svarīgas vielmaiņas iekaisumam un insulīna signalizācijai, tostarp peroksisomu proliferatora aktivētais gamma receptors (PPARG), estrogēna receptors 1 (ESR1), RAC alfa-serīna/treonīna proteīna kināze (AKT1), audzēja nekrozes faktors (TNF), interleikīna-1B1 signāla beta (traduktora-1B1 signāla transisators). (STAT3), apoptozes regulators B-šūnu limfoma 2 (BCL2), šūnu audzēja antigēns p53 (TP53), proto-onkogēna tirozīna proteīna kināze Src (SRC), rapamicīna (MTOR) mehāniskais mērķis un matricas metaloproteināzes (MMP2/MMP9).

GO un KEGG bagātināšana iezīmēja signalizācijas ceļus, kas attiecas uz vielmaiņas slimību bioloģiju, tostarp insulīna rezistenci, lipīdu un aterosklerozes signalizāciju, progresīvus glikācijas galaproduktu receptorus AGE (AGE-RAGE) signalizācijas ceļiem un pamata kaskādes, piemēram, fosfoinositīda 3-kināzes-Akt), mitogenāzes aktivēto PKK (PI3K-Akt). adenozīna monofosfāts (cAMP), TNF un estrogēna signalizācija.

Šie tīkli atspoguļo statistiski bagātinātas ceļu asociācijas un ticami saista ikdienas dzērienu ar pastiprinātu glikozes transportēšanu, izmantojot 4. tipa glikozes transportētāju (GLUT4), samazinātu aknu glikoneoģenēzi, izmantojot dakšu galviņas proteīnu O1 (FOXO1), novājinātu iekaisuma signālu pārraidi un mainītu lipīdu apstrādi skaitļošanas tīkla modeļos.

Docking un simulācijas parāda saistīšanas stabilitāti

Molekulārā dokstacija atbalstīja vairāku mērķu iesaisti. Morīns saistīja ESR1, BCL2 un SRC ar augstu afinitāti; Vairāki flavonoīdi un (S)-koklaurīns veicināja PPARG, un 5-desmetilsinensetīns bija vērsts uz AKT1. Proti, nuciferīnam bija plaša paredzama saistīšanās vairākos vielmaiņas centros.

Divi reprezentatīvi kompleksi tika pakļauti MD simulācijām. Morin-ESR1 strauji stabilizējās (RMSD ≈ 0,26 nm), saglabāja ūdeņraža saites un uzrādīja van der Vālsa vadītu saistīšanos caur MM-PBSA ar konsekventu SASA un Rg, kas raksturo zemas enerģijas saistīšanās pozu.

Asimilobīna-PPARG uzrādīja līdzīgu stabilitāti (RMSD ≈ 0,28 nm) ar lielāku elektrostatisko ieguldījumu un noturīgiem hidrofobiem kontaktiem pēc nelielas optimizācijas trajektorijas vidū.

Kopumā trajektorijas atklāja vienu dziļu minimumu brīvās enerģijas ainavā, norādot uz noturīgiem saistošiem režīmiem simulētajās sistēmās.

Pieejama, fermentēta vielmaiņas atbalsta potenciāls

Kopienās, kurās pārtikas budžets ir līdzsvarots ar aptieku rēķiniem, ir nepieciešams stabils raudzēts dzēriens, kas iztur sterilizāciju ar neskartiem aporfīniem un flavonoīdiem, unin silicoietver PPARG, AKT1, ESR1 un iekaisuma mezglus, nodrošinot ticamu, pieejamu papildinājumu diētai un vingrinājumiem kā hipotēzi, ko rada skaitļošanas analīze. Tas neaizstāj GLP-1 vai nātrija-glikozes kotransportera-2 (SGLT2) terapiju, bet varētu palīdzēt mājsaimniecībām pārvaldīt glikozi, lipīdus un iekaisumu pareizajā virzienā, ja turpmākie eksperimentālie un klīniskie pētījumi apstiprinās bioloģisko nozīmi.

Secinājumi un turpmākie eksperimentu virzieni

Galīgi sterilizēts MFH raudzēts dzēriens (FH03FS) satur aporfīna alkaloīdus un flavonoīdus ar labvēlīgiem ADMET profiliem, augstu paredzamo GI uzsūkšanos un daudzmērķu iedarbību uz insulīnu, lipīdiem un iekaisuma ceļiem, kas identificēti, izmantojot integrētas metodes.in silicoPieejas.

Tīkla farmakoloģija, molekulārā dokstacija un 100 ns MD simulācijas (ar MM-PBSA) norāda uz stabilu saistīšanos ar tādiem galvenajiem mezgliem kā PPARG, ESR1, AKT1, TNF un citiem, kas ir saskaņoti ar KEGG insulīna rezistences ceļiem, PI3K-Akt, MAPK un AGE-RAGE signalizāciju.

Šie skaitļošanas rezultāti rada pārbaudāmas hipotēzes, ka ikdienas dzēriens par pieņemamu cenu varētu papildināt dzīvesveida izmaiņas un parasto aprūpi, gaidot apstiprinājumu eksperimentālos un cilvēku pētījumos. Nākamajās darbībās jāiekļauj biofizikālā testēšana, šūnu modelēšana un izmēģinājumi ar cilvēkiem, lai apstiprinātu efektivitāti, drošību, devu un mijiedarbību reālos apstākļos.

Avoti: