Badanie komputerowe wykazało, że sterylizowany napój fermentowany zwalcza otyłość i cukrzycę typu 2

Badanie komputerowe wykazało, że sterylizowany napój fermentowany zwalcza otyłość i cukrzycę typu 2

Analizując napoje, które ludzie faktycznie spożywają, badacze ujawniają, w jaki sposób sterylizowane fermenty roślinne mogą teoretycznie wpływać na insulinę, lipidy i szlaki zapalne, kładąc podwaliny pod przyszłe testy eksperymentalne.

Niedawne badanie w czasopiśmieRaporty naukowezidentyfikowali, scharakteryzowali i ocenili cząsteczki bioaktywne w ostatecznie sterylizowanym, sfermentowanym probiotycznie napoju będącym homologiem żywności leczniczej (MFH), który może przeciwdziałać otyłości i cukrzycy typu 2 (T2D).w krzemieWielodocelowa modulacja zapalenia metabolicznego.

Globalne obciążenie otyłością i cukrzycą typu 2

Ponad jedna na osiem osób dorosłych cierpi na otyłość, a ponad 500 milionów na cukrzycę typu 2, chorobę syndemiczną prowadzącą do chorób serca, niewydolności nerek i utraty produktywności. Rodziny odczuwają to przy kasie spożywczej i aptece. Skuteczne leki, takie jak agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), działają, ale koszty, skutki uboczne i dostęp ograniczają praktyczne zastosowanie.

Pokarmy i produkty fermentowane zgodnie z Tradycyjną Medycyną Chińską (TCM) to niedrogie i trwałe opcje, które można pić codziennie.

Jednak większość badań charakteryzuje surowe zioła, a nie końcowy sterylizowany napój, który ludzie faktycznie spożywają. Konieczne są zintegrowane analizy chemiczne i systemowe, aby wyjaśnić, które cząsteczki przeżywają przetwarzanie i jak wpływają one na insulinę, lipidy i stany zapalne.

Dalsze badania powinny przetestować te mechanizmy na komórkach i ludziach, ponieważ obecne ustalenia opierają się wyłącznie na analizach obliczeniowych.

Profilowanie substancji bioaktywnych w sterylizowanym napoju MFH

Naukowcy przeanalizowali gotowy do spożycia, ostatecznie sterylizowany napój fermentowany (FH03FS) wyprodukowany z pięciu roślin MFH, takich jak Radix zMillettia speciosaLiść lotosu, owoc mnicha, skórka mandarynki iKora cynamonowa. Ze względów bezpieczeństwa poddaje się je najpierw obróbce cieplnej, a następnie fermentacjiLacticaseibacillus paracaseiILactiplantibacillus plantarumi na koniec pasteryzowane dla stabilności.

Fitochemikalia profilowano przy użyciu ultrasprawnej chromatografii cieczowej i tandemowej spektrometrii mas (UPLC-MS/MS). Związki o względnej zawartości > 0,1% oceniano pod kątem biodostępności po podaniu doustnym i podobieństwa do leku.

W krzemPrognozy dotyczące wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu, wydalania i toksyczności (ADMET) obejmowały wchłanianie z przewodu pokarmowego (GI), przepuszczalność bariery krew-mózg, stan substratu glikoproteiny P (P-gp) i hamowanie cytochromu P450 (CYP).

W analizach systemowych wykorzystano farmakologię sieciową do przecięcia przewidywanych celów złożonych z zestawami genów otyłości i T2D, sieciami interakcji białko-białko (PPI), ontologią genów (GO) oraz analizami wzbogacania szlaków w Encyklopedii Genów i Genomów z Kioto (KEGG) w celu zdefiniowania podstawowych węzłów i ścieżek.

Dokowanie molekularne, ilościowe wiązanie (kcal/mol) pomiędzy priorytetowymi związkami i białkami koncentrującymi, mechanika molekularna/pole powierzchni Poissona-Boltzmanna (MM-PBSA), symulacje kierowanej dynamiki molekularnej (MD) (100 ns) oceniały stabilność za pomocą średniokwadratowego odchylenia (RMSD), średniokwadratowego fluktuacji (RMSF), promienia bezwładności (Rg) i pola powierzchni dostępnej dla rozpuszczalnika (SASA).

Łącznie ten rurociąg łączy „to, co jest w butelce” z „tym, co może zrobić” w sieciach metaboliczno-zapalnych, jak przewidują modele obliczeniowe, a nie testy eksperymentalne.

Profilowanie chemiczne identyfikuje dziesięć ważnych substancji bioaktywnych

W badaniu UPLC-MS/MS wykryto 3387 cząsteczek fenylopropanoidów/poliketydów, organoheterocykli, lipidów, benzoidów i alkaloidów. W efekcie powstało dziesięć korzystnych farmakokinetycznie składników aktywnych, w których dominują alkaloidy aporfinowe (nucyferyna, asimilobina) i flawonoidy (izosinensetyna, morina, 5,7,3′,4′-tetrametoksyflawon, 7,4′-di-O-metyloapigenina, 3,3′,4′,5,6,7,8-heptametoksyflawon, 5-desmetylosinensetyna), plus (S)-koklauryna i lignan eudesmina.

ADMET zasugerował wysokie wchłanianie z przewodu pokarmowego i ogólnie niewielkie obawy dotyczące bezpieczeństwa; Większość związków nie wywoływała wskaźników mutagenności ludzkiego genu związanego z eterem eterowym (hERG) ani testu Amesa (AMES), natomiast niektóre wykazywały interakcje CYP, które należy monitorować w przypadku polipragmazji.

Modelowanie systemów łączy substancje bioaktywne z zapaleniem metabolicznym

Przewidywanie docelowe przecięło 338 domniemanych celów złożonych z tysiącami genów otyłości i T2D, uzyskując 144 nakładające się węzły. W ramach topologii sieci wyodrębniono 20 podstawowych białek kluczowych dla metabolicznego zapalenia i sygnalizacji insuliny, w tym receptor gamma aktywowany przez proliferatory peroksysomów (PPARG), receptor estrogenowy 1 (ESR1), kinaza białkowa alfa-seryny/treoninowa RAC (AKT1), czynnik martwicy nowotworu (TNF), interleukina-1 beta (IL1B), przetwornik sygnału i aktywator transkrypcji 3 (STAT3), regulator apoptozy Chłoniak z komórek B 2 (BCL2), antygen nowotworu komórkowego p53 (TP53), białkowa kinaza protoonkogenu tyrozynowego Src (SRC), mechanistyczny cel rapamycyny (MTOR) i metaloproteinazy macierzy (MMP2/MMP9).

Wzbogacenie GO i KEGG uwydatniło szlaki sygnałowe istotne dla biologii chorób metabolicznych, w tym sygnalizację insulinooporności, lipidów i miażdżycy, receptor końcowych produktów zaawansowanej glikacji dla szlaków sygnałowych AGE (AGE-RAGE) i kaskady rdzeniowe, takie jak 3-kinaza fosfoinozytydu (PI3K-Akt), kinaza białkowa aktywowana mitogenami (MAPK), cykliczny monofosforan adenozyny (cAMP), TNF i sygnalizacja estrogenowa.

Sieci te odzwierciedlają statystycznie wzbogacone powiązania szlaków i prawdopodobnie łączą codzienny napój ze zwiększonym transportem glukozy przez transporter glukozy typu 4 (GLUT4), zmniejszoną glukoneogenezą wątrobową za pośrednictwem białka O1 forkhead box (FOXO1), osłabioną sygnalizacją zapalną i zmienioną obsługą lipidów w modelach sieci obliczeniowej.

Dokowanie i symulacje wykazują stabilność wiązania

Dokowanie molekularne wspierało atak na wiele celów. Morin związał ESR1, BCL2 i SRC z wysokim powinowactwem; Kilka flawonoidów i (S)-koklauryna promowały PPARG, a 5-desmetylosinensetyna atakowała AKT1. Warto zauważyć, że nucyferyna wykazywała szerokie przewidywane wiązanie w wielu ośrodkach metabolicznych.

Symulacjom MD poddano dwa reprezentatywne kompleksy. Morin-ESR1 stabilizował się szybko (RMSD ≈ 0,26 nm), zachowywał wiązania wodorowe i wykazywał wiązanie sterowane van der Waalsem przez MM-PBSA ze stałymi SASA i Rg, cechami niskoenergetycznej pozy wiązania.

Asimilobina-PPARG wykazała podobną stabilność (RMSD ≈ 0,28 nm) z większymi wkładami elektrostatycznymi i trwałymi kontaktami hydrofobowymi po niewielkiej optymalizacji w środku trajektorii.

Podsumowując, trajektorie ujawniły jedno głębokie minimum w krajobrazie darmowej energii, wskazując na trwałe tryby wiązania w symulowanych systemach.

Potencjał dostępnego, sfermentowanego wsparcia metabolicznego

W społecznościach równoważących budżety żywnościowe z rachunkami za apteki potrzebny jest trwały napój sfermentowany, który przetrwa sterylizację z nienaruszonymi aporfinami i flawonoidami i któryw krzemieobejmuje PPARG, AKT1, ESR1 i węzły zapalne, co stanowi wiarygodny, dostępny dodatek do diety i ćwiczeń fizycznych jako hipoteza wygenerowana na podstawie analizy obliczeniowej. Nie zastępuje terapii GLP-1 ani kotransporterem sodu i glukozy-2 (SGLT2), ale może pomóc gospodarstwom domowym w kontrolowaniu glukozy, lipidów i stanów zapalnych we właściwym kierunku, jeśli przyszłe badania eksperymentalne i kliniczne potwierdzą ich znaczenie biologiczne.

Wnioski i przyszłe kierunki eksperymentów

Końcowo sterylizowany napój fermentowany MFH (FH03FS) zawiera alkaloidy aporfinowe i flawonoidy o korzystnych profilach ADMET, wysoce przewidywanej absorpcji z przewodu pokarmowego i wielokierunkowym działaniu na insulinę, lipidy i szlaki zapalne zidentyfikowane za pomocą zintegrowanych metodw krzemiePodchodzi do.

Farmakologia sieciowa, dokowanie molekularne i symulacje MD 100 ns (z MM-PBSA) wskazują na stabilne wiązanie z węzłami rdzeniowymi, takimi jak PPARG, ESR1, AKT1, TNF i inne, dostosowane do szlaków insulinooporności KEGG, PI3K-Akt, MAPK i sygnalizacji AGE-RAGE.

Te wyniki obliczeń generują możliwe do sprawdzenia hipotezy, że codzienny, niedrogi napój może uzupełniać modyfikację stylu życia i konwencjonalną opiekę, do czasu potwierdzenia w badaniach eksperymentalnych i na ludziach. Kolejne kroki powinny obejmować testy biofizyczne, modelowanie komórek i badania na ludziach w celu potwierdzenia skuteczności, bezpieczeństwa, dawki i interakcji w warunkach rzeczywistych.

Źródła: