Sterilizirana fermentirana pijača cilja na debelost in diabetes tipa 2 v računalniški študiji

Sterilizirana fermentirana pijača cilja na debelost in diabetes tipa 2 v računalniški študiji

Z analizo pijač, ki bi jih ljudje dejansko zaužili, raziskovalci razkrivajo, kako bi lahko sterilizirani rastlinski fermenti teoretično vplivali na insulin, lipide in vnetne poti, s čimer bi postavili temelje za prihodnje eksperimentalno testiranje.

Nedavna študija v revijiZnanstvena poročilaidentificirali, karakterizirali in ovrednotili bioaktivne molekule v končno sterilizirani, probiotično fermentirani homologni medicinski hrani (MFH) pijači, ki lahko prepreči debelost in diabetes tipa 2 (T2D).in silicoVečtarčna modulacija presnovnega vnetja.

Globalno breme debelosti in sladkorne bolezni tipa 2

Več kot eden od osmih odraslih trpi za debelostjo in več kot 500 milijonov jih trpi za sladkorno boleznijo tipa 2, sindemično boleznijo, ki vodi do bolezni srca, odpovedi ledvic in izgube produktivnosti. Družine to občutijo na blagajni in v lekarni. Učinkovita zdravila, kot so agonisti receptorjev glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1), delujejo, vendar stroški, stranski učinki in dostop omejujejo praktično uporabo.

Živila in fermenti, ki jih vodi tradicionalna kitajska medicina (TCM), so poceni, stabilne možnosti, ki jih lahko ljudje pijejo vsak dan.

Vendar večina raziskav označuje surova zelišča in ne končno sterilizirano pijačo, ki jo ljudje dejansko zaužijejo. Potrebne so integrirane kemične in sistemske analize, da se razjasni, katere molekule preživijo predelavo in kako vplivajo na insulin, lipide in vnetje.

Nadaljnje raziskave bi morale preizkusiti te mehanizme v celicah in ljudeh, saj trenutne ugotovitve temeljijo izključno na računalniških analizah.

Profiliranje bioaktivnih snovi v sterilizirani MFH pijači

Raziskovalci so analizirali končno sterilizirano fermentirano pijačo, pripravljeno za pitje (FH03FS), narejeno iz petih rastlin MFH, kot je Radix izMillettia speciosaLotusov list, menihov sadež, lupina mandarine inSkorja cimeta. Zaradi varnosti so najprej toplotno obdelani in nato fermentiraniLacticaseibacillus paracaseiinLactiplantibacillus plantarumin na koncu pasteriziran za stabilnost.

Fitokemikalije so bile profilirane z ultrazmogljivo tekočinsko kromatografijo-tandemsko masno spektrometrijo (UPLC-MS/MS). Spojine z relativno številčnostjo >0,1 % so bile ocenjene glede peroralne biološke uporabnosti in podobnosti zdravilu.

noter silicoNapovedi absorpcije, porazdelitve, metabolizma, izločanja in toksičnosti (ADMET) so vključevale absorpcijo v prebavilih (GI), prepustnost krvno-možganske pregrade, status substrata P-glikoproteina (P-gp) in inhibicijo citokroma P450 (CYP).

Sistemske analize so uporabile mrežno farmakologijo za prepletanje predvidenih sestavljenih tarč z debelostjo in genskimi sklopi T2D, omrežji interakcij protein-protein (PPI), gensko ontologijo (GO) in analize obogatitve poti Kjotske enciklopedije genov in genomov (KEGG) za opredelitev osrednjih vozlišč in poti.

Molecular docking kvantificirana vezava (kcal/mol) med prednostnimi spojinami in hub proteini, molekularna mehanika/Poisson-Boltzmannova površina (MM-PBSA), vodene molekularne dinamike (MD) simulacije (100 ns) ocenjena stabilnost z uporabo korena srednjega kvadratnega odstopanja (RMSD), korena srednje kvadratne fluktuacije (RMSF), radija vrtenja (Rg) in topila dostopna površina (SASA).

Ta cevovod skupaj povezuje »kaj je v steklenici« s »kaj bi lahko naredilo« v presnovno vnetnih omrežjih, kot napovedujejo računalniški modeli in ne eksperimentalni testi.

Kemijsko profiliranje identificira deset pomembnih bioaktivnih snovi

UPLC-MS/MS je zaznal 3.387 molekul iz fenilpropanoidov/poliketidov, organoheterociklov, lipidov, benzoidov in alkaloidov. Tako smo dobili deset farmakokinetično ugodnih učinkovin, med katerimi prevladujejo aporfinski alkaloidi (nuciferin, asimilobin) in flavonoidi (izosinensetin, morin, 5,7,3′,4′-tetrametoksiflavon, 7,4′-di-O-metilapigenin, 3,3',4',5,6,7,8-heptametoksiflavon, 5-desmetilsinensetin), plus (S)-koklavrin in lignan evdesmin.

ADMET je predlagal visoko absorpcijo v prebavilih in na splošno nizke pomisleke glede varnosti; Večina spojin ni sprožila indikatorjev mutagenosti človeškega ether-à-go-go gena (hERG) ali Amesovega testa (AMES), medtem ko so nekatere pokazale interakcije CYP, ki jih je treba spremljati v polifarmaciji.

Sistemsko modeliranje povezuje bioaktivne snovi s presnovnim vnetjem

Napoved tarče je presekala 338 domnevnih sestavljenih tarč s tisoči genov za debelost in T2D, kar je prineslo 144 prekrivajočih se vozlišč. Mrežna topologija je destilirala 20 jedrnih proteinov, ki so osrednji za presnovno vnetje in inzulinsko signalizacijo, vključno s peroksisomskim proliferatorjem aktiviranim receptorjem gama (PPARG), estrogenskim receptorjem 1 (ESR1), RAC alfa-serin/treonin protein kinazo (AKT1), faktorjem tumorske nekroze (TNF), interlevkinom-1 beta (IL1B), signalnim pretvornikom in aktivatorjem transkripcije 3 (STAT3), regulator apoptoze B-celični limfom 2 (BCL2), celični tumorski antigen p53 (TP53), protoonkogena tirozin protein kinaza Src (SRC), mehanična tarča rapamicina (MTOR) in matrične metaloproteinaze (MMP2/MMP9).

Obogatitev GO in KEGG je poudarila signalne poti, pomembne za biologijo presnovnih bolezni, vključno z inzulinsko rezistenco, signalizacijo lipidov in ateroskleroze, naprednim receptorjem končnih produktov glikacije za signalne poti AGE (AGE-RAGE) in osrednjimi kaskadami, kot so fosfoinozitid 3-kinaza-Akt (PI3K-Akt), mitogen-aktivirana protein kinaza (MAPK), ciklični signalizacijo adenozin monofosfata (cAMP), TNF in estrogena.

Ta omrežja odražajo statistično obogatene asociacije poti in verjetno povezujejo dnevno pijačo z izboljšanim transportom glukoze prek transporterja glukoze tipa 4 (GLUT4), zmanjšano jetrno glukoneogenezo prek proteina O1 viličaste škatle (FOXO1), oslabljenim vnetnim signaliziranjem in spremenjenim ravnanjem z lipidi v računalniških omrežnih modelih.

Priklop in simulacije dokazujejo stabilnost vezave

Molekularno združevanje je podpiralo večtarčno delovanje. Morin je vezal ESR1, BCL2 in SRC z visoko afiniteto; Več flavonoidov in (S)-koklaurina je spodbujalo PPARG, 5-desmetilsinensetin pa je ciljal na AKT1. Predvsem je nuciferin pokazal široko predvideno vezavo v več presnovnih centrih.

Dva reprezentativna kompleksa sta bila izpostavljena MD simulacijam. Morin-ESR1 se je hitro stabiliziral (RMSD ≈ 0,26 nm), obdržal vodikove vezi in pokazal vezavo, ki jo poganja van der Waals, prek MM-PBSA z doslednima SASA in Rg, značilnostma nizkoenergijske vezavne poze.

Asimilobin-PPARG je pokazal podobno stabilnost (RMSD ≈ 0,28 nm) z večjimi elektrostatičnimi prispevki in obstojnimi hidrofobnimi stiki po manjši optimizaciji na sredini poti.

Skupaj so trajektorije pokazale en sam globok minimum v pokrajini proste energije, kar kaže na obstojne načine vezave znotraj simuliranih sistemov.

Potencial za dostopno, fermentirano presnovno podporo

V skupnostih, ki uravnavajo proračun za hrano in račune za lekarne, je potrebna fermentirana pijača, ki je stabilna na policah in preživi sterilizacijo z nedotaknjenimi aporfini in flavonoidi, inin silicovključuje PPARG, AKT1, ESR1 in vnetne vozle, kar zagotavlja verjeten, dostopen dodatek k prehrani in vadbi kot hipotezo, ustvarjeno z računalniško analizo. Ne nadomešča terapij GLP-1 ali natrijevega glukoznega kotransporterja-2 (SGLT2), vendar bi gospodinjstvom lahko pomagalo pri obvladovanju glukoze, lipidov in vnetja v pravo smer, če bodo prihodnje eksperimentalne in klinične študije potrdile biološko pomembnost.

Zaključki in prihodnje eksperimentalne smeri

Končno sterilizirana fermentirana pijača MFH (FH03FS) vsebuje aporfinske alkaloide in flavonoide z ugodnimi profili ADMET, visoko predvideno GI absorpcijo in večtarčnimi učinki na insulin, lipide in vnetne poti, ugotovljene z integriranimi metodamiin silicoPristopi.

Mrežna farmakologija, molekularno združevanje in simulacije 100 ns MD (z MM-PBSA) kažejo na stabilno vezavo na osrednja vozlišča, kot so PPARG, ESR1, AKT1, TNF in drugi, usklajeno s potmi inzulinske rezistence KEGG, signalizacijo PI3K-Akt, MAPK in AGE-RAGE.

Ti računalniški rezultati ustvarijo hipoteze, ki jih je mogoče preveriti, da bi vsakodnevna, cenovno dostopna pijača lahko dopolnila spremembo življenjskega sloga in konvencionalno nego, kar čaka na potrditev s poskusnimi študijami in študijami na ljudeh. Naslednji koraki bi morali vključevati biofizikalna testiranja, celično modeliranje in poskuse na ljudeh za potrditev učinkovitosti, varnosti, odmerka in interakcij v resničnem svetu.

Viri: