Jak drobnoustroje skóry kształtują odporność, stany zapalne i przewlekłe choroby skóry

Jak drobnoustroje skóry kształtują odporność, stany zapalne i przewlekłe choroby skóry

Od dzieciństwa po dorosłość bakterie i grzyby na skórze pomagają układowi odpornościowemu, ale jeśli zastosujesz się do tych wskazówek, może nastąpić przewlekły stan zapalny. Ta nowa recenzja pokazuje, jak i dlaczego.

Opublikowano w niedawnej recenzji w czasopiśmieMedycyna eksperymentalna i molekularnaNaukowcy z Korei Południowej badali interakcje między komensalną mikroflorą skóry a układem nabłonkowym i odpornościowym przez całe życie człowieka i sprawdzali ich wpływ na zdrowie i choroby.

tło

Czy zastanawiałeś się kiedyś, dlaczego Twoja skóra goi się inaczej w różnym wieku lub dlaczego niektórzy ludzie są bardziej podatni na takie schorzenia, jak egzema czy trądzik? Jedna wskazówka leży w mikroskopijnych mieszkańcach Twojej skóry. Ludzka skóra jest domem dla miliardów mikroorganizmów, w tym bakterii, grzybów i wirusów, które nie są tylko biernymi pasażerami. Te drobnoustroje komensalne aktywnie tworzą odpowiedzi immunologiczne i naprawiają tkanki. Od dzieciństwa do dorosłości trenują komórki odpornościowe, chronią przed patogenami i utrzymują integralność funkcji bariery. Jednak brak równowagi w tym ekosystemie może powodować stany zapalne i przewlekłe choroby skóry. Pomimo tej wiedzy szlaki molekularne i długoterminowe konsekwencje tych interakcji między drobnoustrojami pozostają odrębne i wymagają dalszych badań.

Skóra: siedlisko i interfejs immunologiczny

U noworodków z wyższym poziomem Staphylococcus hominis w 2. miesiącu życia ryzyko wystąpienia atopowego zapalenia skóry w 1. roku życia jest o 40% niższe, co wskazuje na problemy z wczesną kolonizacją.

Skóra to coś więcej niż tarcza ochronna – to ekosystem. Jego powierzchnia składa się z naskórka, skóry właściwej i tkanki podskórnej i zapewnia nisze dla różnorodnej mikroflory komensalnej. Te mikroorganizmy, m.inStaphylococcus epidermidis(S. epidermidis),Cutibacterium Acnes(C. trądzik), zbadano eksperymentalnieLactobacillus rhamnosusGg iMalasseziaGrzyby oddziałują z komórkami skóry i przyczyniają się do integralności bariery, nawilżenia i modulacji układu odpornościowego.

Podobnie jak komensaleS. epidermidisWspomagaj gojenie się ran podczasS. hominishamuje rozwój patogenów takich jak:Staphylococcus aureus(S. aureus). Inni lubiąC. trądzikwytwarzają kwas propionowy (krótkołańcuchowy kwas tłuszczowy), który wzmacnia barierę skórną poprzez aktywację receptora alfa aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPARα) w keratynocytach. Tymczasem metabolity drobnoustrojów, takie jak indolo-3-aldehyd i kwas chinolinowy, aktywują szlak receptora węglowodoru arylowego (AHR) w keratynocytach, zmniejszając stan zapalny i potencjalnie łagodząc choroby, takie jak łuszczyca. Dodatkowo,MalasseziaWykazano, że hamujeS. aureusTworzenie biofilmu wspierającego równowagę mikrobiologiczną na powierzchni skóry.

Mikroflora skóry reguluje zarówno homeostazę skóry, jak i funkcję bariery ochronnej. Poprawiają funkcję bariery poprzez aktywację szlaku AHR w keratynocytach. Ponadto metabolity (IALD i kwas chinolinowy) z mikroflory skóry łagodzą stany zapalne skóry poprzez aktywację sygnalizacji AHR w keratynocytach. Szlak ten hamuje TSLP i inflamasom NLRP3, łagodząc w ten sposób atopowe zapalenie skóry i łuszczycę. KOMPORSALNA KOMOLIZJA MIKROBIOTY ran skóry tworzy kompleksy bakteryjnego DNA Cxcl10, które aktywują plazmocytoidalne komórki dendrytyczne (PDC) do produkcji interferonów typu I. Te PDC promują naprawę tkanek poprzez procesy, w których pośredniczą makrofagi. KOMENSALNA mikroflora skóry stymuluje keratynocyty do wytwarzania czynników komórek macierzystych (SCF), które indukują dojrzewanie komórek tucznych. S. epidermidis wzmacnia barierę skórną, wspomaga naprawę tkanek, utrzymuje homeostazę i indukuje tolerancję na mikroorganizmy komensalne. Osiąga się to poprzez wytwarzanie ceramidów i indukcję komórek T specyficznych względem znacznika poprzez interakcje z DC i komórkami Treg poprzez ligandy peptydowe i rozpoznawanie antygenu. Dodatkowo S. epidermidis może zaostrzać zapalenie skóry poprzez ekspansję limfocytów T γδ. C. Acnes wspomaga również funkcję bariery skórnej poprzez wytwarzanie trójglicerydów i w podobny sposób przyczynia się do stanu zapalnego poprzez ekspansję komórek T γδ. Malassezia, grzyb skórny, hamuje tworzenie biofilmu przez S. aureus.

Wczesne życie i programowanie immunologiczne

Pierwsze spotkania z mikroflorą skóry w okresie niemowlęcym pozostawiają trwałe ślady. Na przykład narażenie na bakterie wytwarzające ryboflawinę, takie jak:S. epidermidispromuje rozwój związanych ze błoną śluzową niezmiennych komórek T (Mait) i regulatorowych komórek T (Treg), które są niezbędne dla tolerancji immunologicznej. Efekty te utrzymują się do wieku dorosłego i kształtują reakcję układu odpornościowego na drobnoustroje i urazy.

Badania na myszach wykazały, że wczesna ekspozycja naS. aureusmoże nawet chronić przed rozwojem atopowego zapalenia skóry w późniejszym życiu. I odwrotnie, wczesne narażenie lub uszkodzenie bariery skórnej w okresie niemowlęcym może prowadzić do nasilenia stanu zapalnego i chorób, takich jak łuszczyca w wieku dorosłym. Te wczesne spotkania z drobnoustrojami mogą prowadzić do imprintingu immunologicznego poprzez przebudowę chromatyny i zmiany dostępności genów, chociaż utrzymywanie się tych efektów wymaga dalszych badań.

Interakcja mikroflory i komórek odpornościowych

Indolo-3-aldehyd, metabolit bakterii skórnych, takich jak Lactobacillus, łagodzi stany zapalne, kierując komórki odpornościowe w stronę tolerancji, a nie ataku.

Drobnoustroje COMMENSAL prowadzą ciągły dialog z komórkami odpornościowymi zamieszkującymi skórę, takimi jak makrofagi, komórki dendrytyczne (DC), komórki T gamma-delta (γδ) i wrodzone komórki limfoidalne (ILC). Na przykład,S. epidermidisPeptydy aktywują DC, które następnie barwią specyficzne komórki T pod kątem tolerancji drobnoustrojów. Podobnie makrofagi skóry regulują infekcje bakteryjne, kontrolując degradację kwasu hialuronowego, podczas gdy DC i keratynocyty rozpoznają drobnoustroje poprzez receptory Toll-podobne (TLR) i wyzwalają odpowiedzi immunologiczne.

Kiedy ta równowaga zostaje zakłócona, pojawia się stan zapalny.S. aureusNa przykład α-toksyna aktywuje receptor 1 aktywowany proteazą (PAR1) w neuronach, powodując swędzenie i uszkodzenie. W niektórych przypadkach te same drobnoustroje, które wspomagają gojenie, mogą powodować choroby, gdy wnikną w coraz głębsze warstwy skóry.

Choroby skóry i zmiany mikrobiologiczne

Maślan z S. epidermidis zwiększa produkcję peptydów przeciwdrobnoustrojowych w keratynocytach i działa na skórę jak naturalna fabryka antybiotyków.

Schorzenia takie jak atopowe zapalenie skóry, łuszczyca i trądzik są ściśle powiązane z brakiem równowagi mikrobiologicznej, zwanym dysbiozą. W atopowym zapaleniu skóry zredukowana ilość filagryny (białka niezbędnego do funkcjonowania bariery) prowadzi do nadmiernego wzrostuS. aureusktóry pogarsza stan zapalny poprzez stymulację pomocniczych komórek T 2 (Th2) przez cytokiny, takie jak interleukina-33 (IL-33) i limfopoetyna zrębu grasicy (TSLP).

Na łuszczycę, na którą cierpi 1–3% światowej populacji, wpływa oś interleukina-23-INTERLEUKIN-17 (IL-23-IL-17). Myszy bez mikroflory mają łagodniejsze objawy, co wskazuje, że niektóre bakterie pogarszają stan zapalny.Staphylococcus WarneriICandida albicanspogarsza zmiany chorobowe w trakcieStaphylococcus CohniiWydaje się mieć działanie ochronne, prawdopodobnie poprzez tłumienie sygnalizacji IL-17, kluczowej przyczyny zapalenia łuszczycowego.

Trądzik, często obwinianyC. trądzikjest bardziej dopracowany. Chociaż ta bakteria niekoniecznie występuje częściej u osób cierpiących na trądzik, jej równowaga z innymi drobnoustrojami, takimi jakS. epidermidiswpływa na stany zapalne. Nasilenie trądziku koreluje ze zmniejszoną różnorodnością drobnoustrojów i zwiększoną obfitością FirmicutesEnterokokiGatunek. W przeglądzie nie poruszono kwestii grzybicy związanej z trądzikiem i takie powiązania pozostają niepotwierdzone.

Przyjaciel czy wróg? Dylemat komensalny

Co decyduje o tym, czy drobnoustrój pomaga, czy szkodzi? W zdrowych warunkach komensale są tolerowane. Jednak w przypadku osłabienia odporności lub defektów bariery skórnej nawet przyjazne drobnoustroje mogą stać się patogenami oportunistycznymi. Na przykład,S. epidermidismogą przejść od symbiontu do zagrożenia poprzez produkcję lipaz i proteaz. Podobny,MalasseziaIC. albicansgrzyby zazwyczaj nieszkodliwe, mogą powodować choroby w przypadku osłabienia odporności.

Układ odpornościowy odróżnia Freunda od FOE na podstawie różnych wskazówek, w tym metabolitów drobnoustrojów i czynników zjadliwości. Na przykład,S. aureusα-toksyna ogranicza tworzenie Treg, prowadząc do aktywacji układu odpornościowego zamiast tolerancji. Chociaż receptory rozpoznawania wzorców, takie jak TLR, są zaangażowane w wynalazki drobnoustrojów, w przeglądzie nie opisano szczegółowo konkretnych mechanizmów dyskryminacji na wczesnym etapie życia. Zrozumienie tej zmiany mikrobiologicznej może prowadzić do lepszych metod leczenia chorób zapalnych.

Dlaczego epigenetyka jest ważna

Mikroorganizmy skórne, takie jakS. epidermidismoże wpływać na rozwój odporności poprzez zmianę struktury chromatyny i zwiększenie dostępności kluczowych genów odporności. Niektóre bakterie wytwarzają SCFA, takie jak maślan, które blokują deacetylazy histonów i ograniczają rozwój patogenów. Naukowcy wciąż badają, jak trwałe są te zmiany i czy kształtują pamięć immunologiczną.

Odkrycia te otwierają nowe drzwi. Czy wiosenne interwencje z probiotykami mogą zapobiegać przewlekłym chorobom skóry? Czy metabolity pochodzące z mikrobioty mogą stać się terapiami nowej generacji? Badania nad epigenetycznym wpływem mikrobiomu skóry mogą pomóc w odpowiedzi na te pytania.

Wnioski

Podsumowując, badanie to pokazuje, w jaki sposób rozwój odporności, integralność bariery i podatność na choroby od wczesnego życia do dorosłości kształtują komensalną mikroflorę skóry. Te drobnoustroje nie są biernymi pasażerami; Trenują komórki odpornościowe, wspomagają naprawę tkanek, a nawet regulują ekspresję genów poprzez modyfikacje epigenetyczne. Jednakże zaburzenia wynikające z mutacji genetycznych, czynników środowiskowych lub leczenia przeciwdrobnoustrojowego mogą wywołać choroby zapalne, takie jak atopowe zapalenie skóry, łuszczyca i trądzik. Uznanie dwukierunkowego przesłuchu między drobnoustrojami skóry a systemami gospodarzy podkreśla potrzebę opracowania spersonalizowanych terapii opartych na mikrobiomie. Wyjaśnienie długoterminowego wpływu interakcji drobnoustrojów na ekspresję genów i pamięć immunologiczną może pomóc w kształtowaniu przyszłych podejść do leczenia przewlekłych chorób skóry. Wykorzystanie tego wpływu drobnoustrojów oferuje obiecujące możliwości lepszego leczenia przewlekłych chorób skóry i ogólnego stanu zdrowia skóry.

Źródła: