皮肤微生物如何影响免疫力、炎症和慢性皮肤病

皮肤微生物如何影响免疫力、炎症和慢性皮肤病

从童年到成年，皮肤上的细菌和真菌都会帮助您的免疫系统 - 但当这些平衡发生变化时，慢性炎症就会随之而来。这篇新评论展示了如何以及为什么。

发表在《期刊》最近的一篇评论中实验和分子医学韩国的研究人员研究了人类整个生命周期中共生皮肤微生物群与上皮和免疫系统之间的相互作用，并研究了它们对健康和疾病的影响。

背景

您是否想知道为什么您的皮肤在不同年龄的愈合情况不同，或者为什么有些人更容易出现湿疹或痤疮等疾病？线索之一在于皮肤中的微生物。人类皮肤是数十亿微生物的家园，包括细菌、真菌和病毒，它们不仅仅是被动的过客。这些共生微生物积极形成免疫反应并修复组织。从童年到成年，它们训练免疫细胞，抵御病原体并维持屏障功能的完整性。然而，这个生态系统的不平衡可能会引发炎症和慢性皮肤病。尽管有这些知识，这些微生物相互作用的分子途径和长期后果仍然独特，需要进一步研究。

皮肤：栖息地和免疫界面

2 个月大时人葡萄球菌水平较高的新生儿在 1 岁时患特应性皮炎的风险会降低 40%，这表明存在早期定植问题。

皮肤不仅仅是一个保护罩——它还是一个生态系统。其表面由表皮、真皮和皮下组织组成，为各种共生微生物群提供了生存环境。这些微生物包括表皮葡萄球菌(表皮葡萄球菌),痤疮皮肤杆菌(痤疮丙酸杆菌），通过实验研究鼠李糖乳杆菌GG，和马拉色菌真菌与皮肤细胞相互作用，有助于屏障完整性、水合作用和免疫调节。

喜欢共生表皮葡萄球菌支持伤口愈合，同时人型链球菌抑制病原体的生长，例如：金黄色葡萄球菌(金黄色葡萄球菌）。其他人喜欢痤疮丙酸杆菌产生丙酸（一种短链脂肪酸），通过激活角质形成细胞中的过氧化物酶体增殖物激活受体 α (PPARα) 来增强皮肤屏障。同时，吲哚-3-醛和喹啉酸等微生物代谢物可激活角质形成细胞中的芳基碳氢化合物受体（AHR）通路，减少炎症，并可能缓解牛皮癣等疾病。此外，马拉色菌它已被证明可以抑制金黄色葡萄球菌形成支持皮肤表面微生物平衡的生物膜。

皮肤微生物群调节皮肤稳态和屏障功能。它们通过激活角质形成细胞中的 AHR 途径来改善屏障功能。此外，皮肤微生物群的代谢物（IALD 和喹啉酸）可通过激活角质形成细胞中的 AHR 信号来减轻皮肤炎症。该通路抑制 TSLP 和 NLRP3 炎症小体，从而减轻特应性皮炎和牛皮癣。皮肤伤口的复合微生物群聚集形成 Cxcl10 细菌 DNA 复合物，激活浆细胞样树突状细胞 (PDC) 产生 I 型干扰素。这些 PDC 通过巨噬细胞介导的过程促进组织修复。共生皮肤微生物群刺激角质细胞产生干细胞因子 (SCF)，从而诱导肥大细胞成熟。表皮葡萄球菌增强皮肤屏障，促进组织修复，维持体内平衡，并诱导对共生微生物的耐受性。这是通过产生神经酰胺并通过肽配体和抗原识别与 DC 和 Treg 细胞相互作用来诱导标记特异性 T 细胞来实现的。此外，表皮葡萄球菌可通过 γδ T 细胞的扩增加剧皮肤炎症。痤疮丙酸杆菌还通过产生甘油三酯支持皮肤屏障功能，并且类似地通过 γδ T 细胞扩张导致炎症。马拉色菌是一种皮肤真菌，可抑制金黄色葡萄球菌形成生物膜。

早期生活和免疫编程

婴儿期初次接触皮肤微生物群会留下永久的痕迹。例如，接触产生核黄素的细菌，例如：表皮葡萄球菌促进粘膜相关的不变 T (Mait) 细胞和调节性 T (Treg) 细胞的发育，这对于免疫耐受至关重要。这些影响会持续到成年，并影响免疫系统对微生物和损伤的反应。

对小鼠的研究表明，早期接触金黄色葡萄球菌甚至可以预防晚年患特应性皮炎。相反，婴儿期皮肤屏障的过早接触或破坏可能会导致成年期炎症和牛皮癣等疾病的增加。这些早期微生物的遭遇可以通过染色质重塑和基因可及性变化导致免疫印记，尽管这些影响的持续性需要进一步研究。

微生物群-免疫细胞相互作用

3-吲哚醛是乳酸菌等皮肤细菌的代谢产物，可通过引导免疫细胞耐受而不是攻击来镇静炎症。

共生微生物与巨噬细胞、树突细胞 (DC)、γδ (γδ) T 细胞和先天淋巴细胞 (ILC) 等皮肤免疫细胞进行持续的串扰。例如，表皮葡萄球菌肽激活 DC，然后 DC 对特定 T 细胞进行染色以实现微生物耐受性。同样，皮肤巨噬细胞通过控制透明质酸降解来调节细菌感染，而 DC 和角质形成细胞则通过 Toll 样受体 (TLR) 识别微生物并触发免疫反应。

当这种平衡被破坏时，就会发生炎症。金黄色葡萄球菌例如，α-毒素会激活神经元中的蛋白酶激活受体 1 (PAR1)，引起瘙痒和损伤。在某些情况下，促进愈合的相同微生物在渗透到更深或更深的皮肤层时可能会引起疾病。

皮肤疾病和微生物变化

表皮葡萄球菌中的丁酸盐可增加角质形成细胞中抗菌肽的产生，就像皮肤上的天然抗生素工厂一样。

特应性皮炎、牛皮癣和痤疮等疾病与微生物失衡（称为菌群失调）密切相关。在特应性皮炎中，丝聚合蛋白（一种对屏障功能至关重要的蛋白质）减少会导致丝聚合蛋白过度生长金黄色葡萄球菌它通过白细胞介素 33 (IL-33) 和胸腺基质淋巴细胞生成素 (TSLP) 等细胞因子刺激辅助 T 2 (Th2) 细胞，从而加剧炎症。

银屑病影响着世界 1-3% 的人口，由白细胞介素 23-白细胞介素 17 (IL-23-IL-17) 轴驱动。没有微生物群的小鼠症状较轻，表明某些细菌会加剧炎症。华纳葡萄球菌和白色念珠菌期间病变恶化科氏葡萄球菌似乎具有保护作用，可能是通过抑制 IL-17 信号传导而实现的，IL-17 信号传导是银屑病炎症的关键驱动因素。

痤疮，经常被指责痤疮丙酸杆菌更加细致入微。虽然这种细菌不一定在痤疮患者中更常见，但它与其他微生物（例如表皮葡萄球菌影响炎症。痤疮严重程度与微生物多样性减少、厚壁菌门丰度增加以及肠球菌属物种。该综述并未涉及真菌与痤疮的关系，而且这种关联尚未得到证实。

朋友还是敌人？共生困境

什么决定了微生物是有益还是有害？在健康条件下，共生体是可以耐受的。然而，在免疫抑制或皮肤屏障缺陷的情况下，即使是友好的微生物也可能成为机会性病原体。例如，表皮葡萄球菌可以通过产生脂肪酶和蛋白酶从共生体转变为威胁。相似的，马拉色菌和白色念珠菌通常无害的真菌，如果免疫力下降，可能会导致疾病。

免疫系统通过各种线索（包括微生物代谢物和毒力因子）来区分弗氏和 FOE。例如，金黄色葡萄球菌α-毒素限制 Treg 形成，导致免疫激活而不是耐受。虽然 TLR 等模式识别受体参与了微生物的发明，但该综述并未详细说明特定的早期生命辨别机制。了解这种微生物开关可能有助于更好地治疗炎症性疾病。

为什么表观遗传学很重要

皮肤微生物如表皮葡萄球菌可能通过改变染色质结构和增加关键免疫基因的可及性来影响免疫发育。一些细菌产生短链脂肪酸（SCFA），例如丁酸，它可以阻断组蛋白脱乙酰酶并减少病原体的生长。研究人员仍在研究这些变化的持续时间以及它们是否会塑造免疫记忆。

这些发现打开了新的大门。春季益生菌干预可以预防慢性皮肤病吗？微生物群衍生的代谢物能否成为下一代疗法？对皮肤微生物组的表观遗传影响的研究可以帮助回答这些问题。

结论

总之，这项研究证明了从生命早期到成年的免疫发育、屏障完整性和疾病易感性如何塑造共生皮肤微生物群。这些微生物并不是被动的乘客，而是被动的乘客。它们训练免疫细胞，促进组织修复，甚至通过表观遗传修饰调节基因表达。然而，基因突变、环境因素或抗菌治疗引起的疾病可能引发特应性皮炎、牛皮癣和痤疮等炎症性疾病。认识到皮肤微生物和宿主系统之间的双向串扰凸显了对个性化微生物组衍生疗法的需求。阐明微生物相互作用对基因表达和免疫记忆的长期影响可以为未来治疗慢性皮肤病的方法提供信息。利用这种微生物影响为更好地治疗慢性皮肤病和整体皮肤健康提供了有希望的途径。

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