اكتشف العلماء متغيرات جينية نادرة تساعد الناس على العيش بعد 100 عام

اكتشف العلماء متغيرات جينية نادرة تساعد الناس على العيش بعد 100 عام

من خلال تحديد اثنين من الطفرات النادرة للغاية في الجين الرئيسي المنظم للنمو، أظهر العلماء مسارًا بيولوجيًا مدهشًا لحياة أطول وأكثر صحة - دون ظهور علامات الشيخوخة المعتادة.

وفي دراسة نشرت مؤخرا في المجلةالتقارير العلميةقام الباحثون بتحليل البيانات الوراثية الكاملة للإكسوم من أكثر من 2000 من المعمرين اليهود الأشكنازيين وأقاربهم لفحص التعديلات الجينية الوظيفية في جين عامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 (IGF-1) الذي قد يساهم في طول عمرهم الاستثنائي.

سمح التجانس الوراثي للسكان اليهود الأشكناز للباحثين باكتشاف المتغيرات النادرة بشكل أكثر فعالية لأن الأصل المشترك يقلل من "الضوضاء الجينية" التي غالبا ما تحجب طفرات طول العمر الدقيقة في مجموعات مختلفة.

قاموا بمقارنة متغيرات الترميز الوظيفي لهؤلاء الأفراد مع تلك الخاصة بعائلاتهم وعناصر التحكم واكتشفوا طفرات وظيفية نادرة للغاية في IGF-1 (ترقيم البروبتيد: IGF-1: P.Ile91Leu وIGF-1: P.Ala118TH. تم تصنيف متغير IGF-1: P.ALA118THR سابقًا على أنه متغير ذو أهمية غير مؤكدة (VUS) في Clinvar وفي الأفراد الذين تم اكتشاف نقص IGF-1 لديهم.

لقد أجروا محاكاة للديناميكيات الجزيئية في متغير Ile91Leu ووجدوا أنه ساهم في انخفاض تقارب الارتباط المستقر مع مستقبل IGF-1 (IGF-1R)، وبالتالي تقليل إشارات المستقبل وتخفيف نشاطه. بالنسبة لمتغير Ala118THR، لاحظ الباحثون انخفاضًا ملحوظًا في مستويات مصل IGF-1 المنتشرة، مما قلل بالمثل من إشارات IGF-1R.

تشير نتائجهم إلى أن محور IGF-1 المحفوظ للغاية يرتبط بطول عمر الإنسان، كما لوحظ سابقًا حصريًا في الكائنات الحية النموذجية، ويمكن دراسته لتعزيز الشيخوخة الصحية لدى السكان في المستقبل.

خلفية

عامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 (IGF-1) هو هرمون منتشر ينظم النمو والتمثيل الغذائي والتطور لدى البشر والكائنات الحية الأخرى. يتم إنتاجه بواسطة الكبد استجابةً لإشارات هرمون النمو (GH) ومن المعروف أنه محفوظ جيدًا بشكل ملحوظ، مع وجود اختلافات وراثية قليلة أو معدومة بين الأنواع.

أفادت الدراسات السابقة أن الإشارات المخففة بين محور الأنسولين / IGF-1 تتوافق مع زيادة العمر في الكائنات الحية النموذجية (التجريبية) مثل الفئران والكلاب. ومع ذلك، فإن الدراسات البشرية المماثلة ضئيلة وغير حاسمة حتى الآن.

تشير بيانات تسلسل الإكسوم الكامل الحديثة إلى وجود متغيرين نادرين متغاير الزيجوت IGF-1 في مجموعة فرعية صغيرة من المعمرين اليهود الأشكناز، مما يشير إلى أن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسة للجين وديناميكياته الجزيئية لتحسين فهمنا لدور IGF-1 في الجين.

حول الدراسة

أظهر حاملو متغير ILE91Leu مستويات دم طبيعية من IGF-1، مما يشير إلى أن طول عمرهم ينبع بالكامل من ضعف إشارات المستقبل - وليس من الجوع الهرموني - على النقيض من مجموعة Ala118THR، التي كانت مستويات IGF-1 المنخفضة لديها تحاكي الحيوانات ذات السعرات الحرارية المحدودة.

تهدف الدراسة الحالية إلى تحديد المتغيرات الجينية IGF-1 التي قد تساهم في تعزيز طول عمر المئات اليهود الأشكناز، ومستويات IGF-1 المنتشرة (في المصل)، والآليات الكامنة وراء نتائجها الملحوظة (طول العمر الاستثنائي).

تم الحصول على بيانات الدراسة من مجموعتين من مجموعات طول العمر استضافتهما كلية ألبرت أينشتاين للطب - دراسة لانغدينيتي ومشروع جينات طول العمر (LGP). ضمت كلتا المجموعتين أفرادًا يتمتعون "بطول عمر استثنائي" (العمر ≥ 95 عامًا)، وذريتهم، والمجموعة الضابطة دون طول العمر العائلي. بالنسبة لهذه الدراسة، اقتصرت التحليلات على بيانات تسلسل الإكسوم الكاملة (WES) من اليهود الأشكناز.

تم الحصول على بيانات WES من مركز علم الوراثة Regeneron (RGC) وتضمنت سجلات من 2332 فردًا. تم استبعاد مجموعات البيانات ذات الجودة الرديئة (تغطية التسلسل المنخفض) من التحليلات (ن = 224). نظرًا لأن المتغيرات التي تمت دراستها نادرًا ما كانت معروفة، فقد تم تضمين المتغيرات ذات ترددات الأليل الثانوية (MAF) أقل من 1٪ في التحليلات النهائية، حيث أن معظم دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) وتسلسل الإكسوم الكامل (WES) لا تأخذ في الاعتبار عادةً المتغيرات الجينية النادرة أثناء التحليلات.

تم استخدام طريقة تسجيل النضوب المعتمد على الشرح (CADD) للتنبؤ بالطبيعة الوظيفية لمتغيرات IGF-1، مع اعتبار جميع المتغيرات التي لديها درجة CADD تبلغ 20 أو أعلى "وظيفية".

قام الباحثون بوضع علامة على كلا المتغيرين مع قطع صارم لدرجة CADD تبلغ ≥20، وهي أداة حسابية تتنبأ بالتأثير الوظيفي لتغيرات الحمض النووي وتمت دراستها فقط مع طفرات عالية الثقة.

تم تقييم الآليات التي قد تساهم في طول العمر الاستثنائي للمتغيرات المحددة باستخدام نمذجة البروتين إلى جانب محاكاة الديناميكيات الجزيئية (MD). بالنسبة لهذه المحاكاة، تم الحصول على هياكل مستقبلات IGF-1 ثلاثية الأبعاد (IGF-1R) من قاعدة بيانات البروتين (معرف PDP: 6JK8). تم إجراء تجارب الالتحام اللاحقة باستخدام برنامج Schrödinger Maestro 2023–2. تم إجراء جميع التحليلات على ILE91Leu المتحولة والنوع البري IGF-1، وقياس طاقة ربط المستقبلات الخاصة بها باستخدام تعميم الميكانيكا الجزيئية السطحية المولودة (MM-GBSA).

نتائج الدراسة

من بين 2108 مجموعة بيانات WES تم تحليلها، أظهر عشرة أفراد متغيرات IGF-1 التي من المحتمل أن تساهم في طول العمر الاستثنائي - حملت إناث متغير IGF-1: P.Ile91Leu، في حين حمل ذكران وثلاثة ذرية وثلاثة عناصر تحكم متغير IGF-1: P.ala118Thr.

والجدير بالذكر أنه تم تقدير أن كلا المتغيرين يحتويان على MAF ≥ 0.01، وهو أقل بكثير من ~ 5.0٪ المستخدمة في معظم تحليلات GWAs وWES. وهذا على الأرجح هو سبب عدم وجود هذه المتغيرات في دراسات طول العمر السابقة لـ IGF-1. ومن اللافت للنظر أنه تم العثور على حاملي كلا متغيري IGF-1 المتحورين خاليين من أمراض القلب والأوعية الدموية ومرض السكري والتدهور المعرفي على الرغم من أن عمرهم يزيد عن 100 عام.

وهذه هي المرة الأولى التي يتم فيها ربط الطفرات في جين IGF-1 نفسه - وليس المستقبل فقط - بطول عمر الإنسان، مما يجعله محورًا جديدًا لأبحاث الشيخوخة.

أظهرت عمليات محاكاة MD أن متغير Ile91Leu أظهر تقارب ارتباط أكثر فقراً مع IGF-1R مقارنة بـ IGF-1 من النوع البري. يشير هذا إلى أن المتغير يشير إلى مستقبل IGF-1 بدرجة أقل بكثير من نظيراته من النوع البري، مما يخفف من تنشيط IGF-1R.

في المقابل، تم العثور على متغيرات Ala118THR تتوافق مع انخفاض ملحوظ في تركيزات مصل IGF-1 المتداولة، مما يظهر نتائج نهائية مماثلة - انخفاض إشارات IGF-1R وتنشيط المستقبلات الموهنة. والجدير بالذكر أن متغير Ala118THR لم يتم تصميمه في عمليات محاكاة MD لأن موقعه خارج مجال ربط المستقبل يشير إلى آلية مختلفة. من المثير للدهشة أن هذه المتغيرات الجديدة لم تظهر أي عيوب نمو ملحوظة، على عكس متغيرات IGF-1 التي تم تحديدها مسبقًا، والتي ساهمت جميعها تقريبًا في توقف النمو أو عيوب النمو.

الاستنتاجات

على الرغم من تنشيط IGF-1R المخفف بوسائل مختلفة (انخفاض فعالية الارتباط في متغيرات ILE91Leu مقابل انخفاض تركيزات مصل IGF-1 المنتشرة/المتوفرة في متغيرات ALA118THR)، تشير نتائج الدراسة الحالية إلى أن أنشطة IGF-1R المنخفضة تساهم في عمر استثنائي والأداء الصحي لمجموعة فرعية نادرة من مجموعة فرعية نادرة من Ashkenazzenazzenazensäden يمكن أن تساهم.

مصادر: