Учените откриват редки генни варианти, които помагат на хората да живеят над 100 години

Учените откриват редки генни варианти, които помагат на хората да живеят над 100 години

Чрез идентифициране на две изключително редки мутации в ключов ген, регулиращ растежа, учените показват изненадващ биологичен път към по-дълъг, по-здравословен живот - без обичайните признаци на стареене.

В проучване, публикувано наскоро в спНаучни докладиИзследователите са анализирали генетични данни за целия екзом от повече от 2000 столетници евреи ашкенази и техните роднини, за да изследват функционалните генни модификации в гена на инсулиноподобния растежен фактор-1 (IGF-1), които могат да допринесат за тяхната изключителна дълголетие.

Генетичната хомогенност на ашкеназката еврейска популация позволи на изследователите да открият по-ефективно редки варианти, тъй като споделеното потекло намалява „генетичния шум“, който често прикрива фините мутации на дълголетието в различни групи.

Те сравняват функционалните кодиращи варианти на тези индивиди с тези на техните семейства и контроли и откриват две изключително редки функционални IGF-1 мутации (пропептидно номериране: IGF-1: P.Ile91Leu и IGF-1: P.Ala118TH. Вариантът IGF-1: P.ALA118THR преди това е класифициран като вариант с несигурно значение (VUS) в Clinvar и при лица с открит дефицит на IGF-1.

Те извършиха симулации на молекулярна динамика във варианта Ile91Leu и установиха, че той допринася за по-нисък стабилен афинитет на свързване с IGF-1 рецептора (IGF-1R), като по този начин намалява сигнализирането на рецептора и отслабва неговата активност. За варианта Ala118THR изследователите наблюдават значително понижени циркулиращи серумни нива на IGF-1, което по подобен начин намалява сигнализирането на IGF-1R.

Техните резултати предполагат, че силно запазената ос IGF-1 е свързана с дълголетието на човека, както е наблюдавано преди това изключително в моделни организми, и може да бъде изследвана за насърчаване на здравословното стареене в бъдещите популации.

фон

Инсулиноподобен растежен фактор-1 (IGF-1) е циркулиращ хормон, който регулира растежа, метаболизма и развитието при хора и други организми. Произвежда се от черния дроб в отговор на сигналите на хормона на растежа (GH) и е известно, че е забележително добре запазен, с малко или никакви генетични вариации между видовете.

Предишни проучвания съобщават, че отслабеното сигнализиране между оста инсулин/IGF-1 съответства на увеличена продължителност на живота в моделни (експериментални) организми като мишки и кучета. Въпреки това подобни изследвания върху хора са минимални и засега неубедителни.

Скорошни данни за последователност на целия екзом предполагат наличието на два редки хетерозиготни варианта на IGF-1 в малка подгрупа от ашкеназки еврейски столетници, което показва, че е необходимо по-нататъшно изследване на гена и неговата молекулярна динамика, за да се подобри нашето разбиране за ролята на IGF-1 в гена.

Относно изследването

Носителите на варианта ILE91Leu показаха нормални нива на IGF-1 в кръвта, което предполага, че дълголетието им произтича изцяло от нарушено рецепторно сигнализиране - не от хормонално гладуване - за разлика от групата Ala118THR, чиито ниски нива на IGF-1 имитират животни с ограничен прием на калории.

Настоящото изследване има за цел да идентифицира генни варианти на IGF-1, които могат да допринесат за увеличеното дълголетие на ашкеназките еврейски стотици, техните циркулиращи (серумни) нива на IGF-1 и механизмите, лежащи в основата на техните наблюдавани резултати (извънредно дълголетие).

Данните от изследването са получени от две кохорти за дълголетие, хоствани от Алберт Айнщайн Колеж по медицина - проучването Langdenity и проекта за дълголетие Genes (LGP). И двете кохорти включват индивиди с „изключителна дълголетие“ (възраст ≥ 95 години), тяхното потомство и контроли без фамилна дълголетие. За настоящото проучване анализите бяха ограничени до данни за секвениране на цели екзоми (WES) от ашкеназки евреи.

WES данните са получени от Regeneron Genetics Center (RGC) и включват записи от 2332 индивида. Наборите от данни с лошо качество (ниско покритие на последователността) бяха изключени от анализите (n = 224). Тъй като изследваните варианти са рядко известни, варианти с незначителни алелни честоти (MAF) по-малко от 1% са включени в анализите надолу по веригата, тъй като повечето проучвания за асоцииране в целия геном (GWAS) и секвенирането на целия екзом (WES) обикновено не вземат предвид редки генетични варианти по време на анализите.

Комбинираният метод за оценяване на зависимо от анотацията изчерпване (CADD) беше използван за прогнозиране на функционалната природа на вариантите на IGF-1, като всички варианти имат CADD резултат 20 или по-висок, считани за „функционални“.

Изследователите маркираха и двата варианта със стриктно прекъсване на резултатите от CADD от ≥20, изчислителен инструмент, който прогнозира функционалното въздействие на промените в ДНК и е изследван само с мутации с висока степен на сигурност.

Механизмите, които могат да допринесат за изключителната дълготрайност на идентифицираните варианти, бяха оценени с помощта на протеиново моделиране, съчетано със симулации на молекулярна динамика (MD). За тези симулации, триизмерни IGF-1 рецепторни (IGF-1R) структури бяха получени от протеиновата база данни (PDP ID: 6JK8). Последващите експерименти за докинг бяха проведени с помощта на софтуера Schrödinger Maestro 2023–2. Всички анализи бяха извършени за ILE91Leu мутант и див тип IGF-1, измервайки тяхната съответна енергетика на рецепторно свързване, използвайки обобщение на повърхностната молекулярна механика (MM-GBSA).

Резултати от изследването

От 2108 анализирани набора от данни на WES, десет индивида показват варианти на IGF-1, които потенциално са допринесли за изключително дълголетие - две женски носят варианта IGF-1: P.Ile91Leu, докато двама мъже, три потомства и три контроли носят варианта IGF-1: P.ala118Thr.

Трябва да се отбележи, че и двата варианта се оценяват като MAF ≤ 0,01, което е много по-ниско от ~5,0%, използвано в повечето GWA и WES анализи. Вероятно това е причината тези варианти да са пропуснати в предишни проучвания за дълголетие на IGF-1. Забележително е, че носителите на двата мутирали варианта на IGF-1 са открити без сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), захарен диабет и когнитивен спад, въпреки че са на възраст над 100 години.

Това е първият път, когато мутациите в самия ген IGF-1 - не само в рецептора - са свързани с дълголетието на човека, което го прави нов фокус за изследване на стареенето.

MD симулациите показват, че вариантът на Ile91Leu показва значително по-лош афинитет на свързване с IGF-1R, отколкото дивия тип IGF-1. Това предполага, че вариантът сигнализира IGF-1 рецептора в много по-ниска степен от неговите аналози от див тип, като по този начин отслабва активирането на IGF-1R.

За разлика от тях беше установено, че вариантите на Ala118THR съответстват на значително намалени циркулиращи серумни концентрации на IGF-1, показвайки подобни крайни резултати - по-ниско сигнализиране на IGF-1R и отслабено активиране на рецептора. Трябва да се отбележи, че вариантът Ala118THR не е моделиран в MD симулации, тъй като неговото местоположение извън рецепторния свързващ домейн предполага различен механизъм. Изненадващо, тези нови варианти не показват видими дефекти в растежа, за разлика от идентифицираните по-рано варианти на IGF-1, почти всички от които допринасят за забавен растеж или дефекти в развитието.

Изводи

Въпреки атенюираното активиране на IGF-1R по различни начини (намалена ефикасност на свързване при варианти на ILE91Leu спрямо намаляване на циркулиращите/налични серумни концентрации на IGF-1 при варианти на ALA118THR), резултатите от настоящото проучване предполагат, че намалените активности на IGF-1R допринасят за изключителна продължителност на живота и здравословно функциониране на рядка подгрупа от редки подгрупи от Ashkenazzenazzenazzensäden може да допринесе.

източници: