Vědci objevují vzácné genové varianty, které pomáhají lidem přežít 100 let

Vědci objevují vzácné genové varianty, které pomáhají lidem přežít 100 let

Identifikací dvou ultravzácných mutací v klíčovém genu regulujícím růst vědci ukazují překvapivou biologickou cestu k delšímu a zdravějšímu životu – bez obvyklých známek stárnutí.

Ve studii nedávno zveřejněné v časopiseVědecké zprávyVýzkumníci analyzovali genetická data z celého exomu od více než 2 000 aškenázských židovských stoletých lidí a jejich příbuzných, aby prozkoumali funkční genové modifikace v genu insulinu-like growth factor-1 (IGF-1), které mohou přispět k jejich výjimečné dlouhověkosti.

Genetická homogenita aškenázské židovské populace umožnila výzkumníkům detekovat vzácné varianty efektivněji, protože sdílený původ snižuje „genetický šum“, který často zakrývá jemné mutace dlouhověkosti v různých skupinách.

Porovnali funkční kódující varianty těchto jedinců s variantami jejich rodin a kontrol a objevili dvě extrémně vzácné funkční mutace IGF-1 (číslování propeptidů: IGF-1: P.Ile91Leu a IGF-1: P.Ala118TH. Varianta IGF-1: P.ALA118THR byla dříve klasifikována jako varianta s nejistým významem (VUS) u jedinců s deficitem IGF-1 u C.

Provedli simulace molekulární dynamiky ve variantě Ile91Leu a zjistili, že přispívá k nižší stabilní vazebné afinitě s receptorem IGF-1 (IGF-1R), čímž snižuje signalizaci receptoru a zeslabuje jeho aktivitu. U varianty Ala118THR výzkumníci pozorovali významně snížené hladiny cirkulujícího IGF-1 v séru, což podobně snížilo signalizaci IGF-1R.

Jejich výsledky naznačují, že vysoce konzervovaná osa IGF-1 je spojena s lidskou dlouhověkostí, jak bylo dříve pozorováno výhradně u modelových organismů, a může být zkoumáno pro podporu zdravého stárnutí v budoucích populacích.

pozadí

Inzulínu podobný růstový faktor-1 (IGF-1) je cirkulující hormon, který reguluje růst, metabolismus a vývoj u lidí a dalších organismů. Je produkován játry v reakci na podněty růstového hormonu (GH) a je známo, že je pozoruhodně dobře konzervovaný, s malými nebo žádnými genetickými variacemi mezi druhy.

Předchozí studie uvádějí, že oslabená signalizace mezi osou inzulín/IGF-1 odpovídá prodloužené délce života v modelových (experimentálních) organismech, jako jsou myši a psi. Přesto je podobných studií na lidech minimum a zatím neprůkazné.

Nedávná data o sekvencích celého exomu naznačují přítomnost dvou vzácných heterozygotních variant IGF-1 v malé podskupině aškenázských židovských stoletých lidí, což naznačuje, že je zapotřebí další studium genu a jeho molekulární dynamiky, abychom lépe pochopili roli IGF-1 v genu.

O studiu

Přenašeči varianty ILE91Leu vykazovali normální hladiny IGF-1 v krvi, což naznačuje, že jejich dlouhověkost pramení výhradně z narušené signalizace receptorů – nikoli z hormonálního hladovění – na rozdíl od skupiny Ala118THR, jejíž nízké hladiny IGF-1 napodobovaly zvířata s omezeným příjmem kalorií.

Cílem této studie je identifikovat varianty genu IGF-1, které mohou přispívat ke zvýšení dlouhověkosti aškenázských židovských stovek, jejich cirkulujících (sérových) hladin IGF-1 a mechanismů, které jsou základem jejich pozorovaných výsledků (mimořádná dlouhověkost).

Údaje ze studie byly získány ze dvou kohort dlouhověkosti hostovaných na Albert Einstein College of Medicine – Langdenity Study a Longevity Genes Project (LGP). Obě kohorty zahrnovaly jedince s „výjimečnou dlouhověkostí“ (věk ≥ 95 let), jejich potomky a kontroly bez rodinné dlouhověkosti. Pro tuto studii byly analýzy omezeny na data sekvenování celého exomu (WES) od aškenázských Židů.

Data WES byla získána z Genetického centra Regeneron (RGC) a zahrnovala záznamy od 2 332 jedinců. Soubory dat nízké kvality (nízké pokrytí sekvencemi) byly z analýz vyloučeny (n = 224). Vzhledem k tomu, že studované varianty byly zřídka známy, byly do následných analýz zahrnuty varianty s minoritními alelovými frekvencemi (MAF) menšími než 1 %, protože většina celogenomových asociačních studií (GWAS) a sekvenování celého exomu (WES) obvykle během analýz nezohledňuje vzácné genetické varianty.

K predikci funkční povahy variant IGF-1 byla použita metoda kombinovaného hodnocení deplece závislé na anotaci (CADD), přičemž všechny varianty mající skóre CADD 20 nebo vyšší jsou považovány za „funkční“.

Vědci označili obě varianty přísnou hranicí skóre CADD ≥20, což je výpočetní nástroj, který předpovídá funkční dopad změn DNA a byl studován pouze s vysoce důvěryhodnými mutacemi.

Mechanismy, které mohou přispět k výjimečné dlouhověkosti identifikovaných variant, byly hodnoceny pomocí proteinového modelování ve spojení se simulacemi molekulární dynamiky (MD). Pro tyto simulace byly z proteinové databáze (PDP ID: 6JK8) získány trojrozměrné struktury receptoru IGF-1 (IGF-1R). Následné dokovací experimenty byly provedeny pomocí softwaru Schrödinger Maestro 2023–2. Všechny analýzy byly provedeny pro mutant ILE91Leu a IGF-1 divokého typu, přičemž se měřila jejich odpovídající energie vázající receptor pomocí zobecnění povrchové molekulární mechaniky (MM-GBSA).

Výsledky studie

Z 2 108 analyzovaných datových souborů WES vykazovalo deset jedinců varianty IGF-1, které potenciálně přispěly k výjimečné dlouhověkosti – dvě samice nesly IGF-1: variantu P.Ile91Leu, zatímco dva samci, tři potomci a tři kontroly nesly variantu IGF-1: P.ala118Thr.

Je pozoruhodné, že se odhadovalo, že obě varianty mají MAF ≤ 0,01, což je mnohem méně než ~5,0 % používaných ve většině analýz GWA a WES. To je pravděpodobně důvod, proč byly tyto varianty vynechány v předchozích studiích dlouhověkosti IGF-1. Je pozoruhodné, že bylo zjištěno, že nositelé obou mutovaných variant IGF-1 nemají kardiovaskulární onemocnění (CVD), diabetes mellitus a úbytek kognitivních funkcí, přestože jsou starší 100 let.

Je to poprvé, co jsou mutace v samotném genu IGF-1 – nejen v receptoru – spojeny s dlouhověkostí člověka, což z něj činí nové zaměření výzkumu stárnutí.

MD simulace ukázaly, že varianta Ile91Leu vykazovala významně horší vazebnou afinitu s IGF-1R než IGF-1 divokého typu. To naznačuje, že varianta signalizuje receptor IGF-1 v mnohem nižší míře než její protějšky divokého typu, čímž zeslabuje aktivaci IGF-1R.

Na rozdíl od toho bylo zjištěno, že varianty Ala118THR odpovídají významně sníženým koncentracím cirkulujícího IGF-1 v séru, což ukazuje podobné konečné výsledky – nižší signalizaci IGF-1R a zeslabenou aktivaci receptoru. Je pozoruhodné, že varianta Ala118THR nebyla modelována v simulacích MD, protože její umístění mimo doménu vázající receptor naznačovalo jiný mechanismus. Překvapivě tyto nové varianty nevykazovaly žádné pozorovatelné růstové defekty, na rozdíl od dříve identifikovaných IGF-1 variant, z nichž téměř všechny přispívaly k zastavení růstu nebo vývojovým defektům.

Závěry

Navzdory zeslabené aktivaci IGF-1R různými prostředky (snížená vazebná účinnost u variant ILE91Leu versus snížení cirkulujících/dostupných koncentrací IGF-1 v séru u variant ALA118THR) výsledky této studie naznačují, že snížené aktivity IGF-1R přispívají k výjimečné délce života a zdravému fungování vzácné podskupiny vzácných podskupiny Ashkenazzazzen.

Zdroje: