Forskere opdager sjældne genvarianter, der hjælper mennesker med at leve over 100

Forskere opdager sjældne genvarianter, der hjælper mennesker med at leve over 100

Ved at identificere to ultra-sjældne mutationer i et nøglevækstregulerende gen, viser forskerne en overraskende biologisk vej til et længere, sundere liv - uden de sædvanlige tegn på aldring.

I en undersøgelse for nylig offentliggjort i tidsskriftetVidenskabelige rapporterForskere analyserede genetiske data fra hele exome fra mere end 2.000 Ashkenazi-jødiske hundredårige og deres slægtninge for at undersøge funktionelle genmodifikationer i det insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF-1) gen, der kan bidrage til deres exceptionelle levetid.

Den genetiske homogenitet af den Ashkenazi-jødiske befolkning gjorde det muligt for forskere at opdage sjældne varianter mere effektivt, fordi fælles herkomst reducerer "genetisk støj", der ofte skjuler subtile levetidsmutationer i forskellige grupper.

De sammenlignede de funktionelt kodende varianter af disse individer med dem fra deres familier og kontroller og opdagede to ekstremt sjældne funktionelle IGF-1-mutationer (propeptidnummerering: IGF-1: P.Ile91Leu og IGF-1: P.Ala118TH. IGF-1: P.ALA118THR-varianten var tidligere klassificeret som en C-variant med usikre og usikre C-varianter (Vartain) IGF-1-mangel påvist.

De udførte molekylær dynamik-simuleringer i Ile91Leu-varianten og fandt ud af, at den bidrog til en lavere stabil bindingsaffinitet med IGF-1-receptoren (IGF-1R), og derved reducerede receptorens signalering og dæmpede dens aktivitet. For Ala118THR-varianten observerede forskere signifikant reducerede cirkulerende IGF-1-serumniveauer, hvilket på samme måde reducerede IGF-1R-signalering.

Deres resultater tyder på, at den meget konserverede IGF-1-akse er forbundet med menneskelig levetid, som tidligere udelukkende observeret i modelorganismer, og kan undersøges for at fremme sund aldring i fremtidige populationer.

baggrund

Insulin-lignende vækstfaktor-1 (IGF-1) er et cirkulerende hormon, der regulerer vækst, stofskifte og udvikling hos mennesker og andre organismer. Det produceres af leveren som reaktion på væksthormon (GH) signaler og er kendt for at være bemærkelsesværdigt velbevaret, med ringe eller ingen genetisk variation mellem arter.

Tidligere undersøgelser har rapporteret, at svækket signalering mellem insulin/IGF-1-aksen svarer til øget levetid i model (eksperimentelle) organismer såsom mus og hunde. Ikke desto mindre er lignende menneskelige undersøgelser minimale og indtil videre inkonklusive.

Nylige data for heleksomsekvenser tyder på tilstedeværelsen af ​​to sjældne heterozygote IGF-1-varianter i en lille undergruppe af Ashkenazi-jødiske hundredårige, hvilket indikerer, at yderligere undersøgelse af genet og dets molekylære dynamik er påkrævet for at forbedre vores forståelse af IGF-1's rolle i genet.

Om studiet

Bærere af ILE91Leu-varianten viste normale blodniveauer af IGF-1, hvilket tyder på, at deres levetid udelukkende stammer fra svækket receptorsignalering - ikke fra hormonsult - i modsætning til Ala118THR-gruppen, hvis lave IGF-1-niveauer efterlignede kaloriebegrænsede dyr.

Den foreliggende undersøgelse har til formål at identificere IGF-1-genvarianter, der kan bidrage til øget levetid for Ashkenazi Jewish Hundreds, deres cirkulerende (serum) IGF-1-niveauer og de mekanismer, der ligger til grund for deres observerede resultater (ekstraordinær levetid).

Undersøgelsesdata blev indhentet fra to Albert Einstein College of Medicine-hostede levetidskohorter - Langdenity-undersøgelsen og Longevity Genes Project (LGP). Begge kohorter inkluderede individer med "exceptionel lang levetid" (alder ≥ 95 år), deres afkom og kontroller uden familiær levetid. For den foreliggende undersøgelse var analyser begrænset til data for hele exome-sekventering (WES) fra Ashkenazi-jøder.

WES-data blev indhentet fra Regeneron Genetics Center (RGC) og inkluderede optegnelser fra 2.332 individer. Datasæt af dårlig kvalitet (lav sekvensdækning) blev udelukket fra analyser (n = 224). Fordi de undersøgte varianter var sjældent kendte, blev varianter med mindre allelfrekvenser (MAF) mindre end 1 % inkluderet i downstream-analyser, da de fleste genomomfattende associationsstudier (GWAS) og hel-eksom-sekventering (WES) typisk ikke overvejer sjældne genetiske varianter under analyser.

Den kombinerede annotationsafhængige depletion (CADD)-scoringsmetode blev brugt til at forudsige den funktionelle karakter af IGF-1-varianter, hvor alle varianter havde en CADD-score på 20 eller højere betragtet som "funktionelle".

Forskerne markerede begge varianter med en streng CADD-score cutoff på ≥20, et beregningsværktøj, der forudsiger den funktionelle virkning af DNA-ændringer og kun er blevet undersøgt med højsikkerhedsmutationer.

De mekanismer, der kan bidrage til den exceptionelle levetid af de identificerede varianter, blev vurderet ved hjælp af proteinmodellering koblet med molekylær dynamik (MD) simuleringer. Til disse simuleringer blev tredimensionelle IGF-1 receptor (IGF-1R) strukturer opnået fra proteindatabasen (PDP ID: 6JK8). Efterfølgende docking-eksperimenter blev udført ved hjælp af Schrödinger Maestro 2023-2-software. Alle analyser blev udført for ILE91Leu-mutanten og vildtype-IGF-1, måling af deres respektive receptorbindingsenergier ved brug af born surface molecular mechanics generalization (MM-GBSA).

Studieresultater

Af de 2.108 analyserede WES-datasæt viste ti individer IGF-1-varianter, der potentielt bidrog til en exceptionel lang levetid - to hunner bar IGF-1: P.Ile91Leu-varianten, mens to hanner, tre afkom og tre kontroller bar IGF-1: P.ala118Thr-varianten.

Navnlig blev begge varianter estimeret til at have en MAF ≤ 0,01, hvilket er meget lavere end de ~5,0%, der blev brugt i de fleste GWA'er og WES-analyser. Dette er sandsynligvis grunden til, at disse varianter blev savnet i tidligere IGF-1-levetidsstudier. Det er bemærkelsesværdigt, at bærere af begge muterede IGF-1-varianter blev fundet at være fri for hjerte-kar-sygdomme (CVD'er), diabetes mellitus og kognitiv tilbagegang på trods af at de er over 100 år gamle.

Det er første gang, at mutationer i selve IGF-1-genet - ikke kun receptoren - er blevet forbundet med menneskelig levetid, hvilket gør det til et nyt fokus for aldringsforskning.

MD-simuleringer viste, at Ile91Leu-varianten udviste signifikant dårligere bindingsaffinitet med IGF-1R end vildtype-IGF-1. Dette tyder på, at varianten signalerer IGF-1-receptoren i meget lavere grad end dens vildtype-modstykker, og derved dæmper IGF-1R-aktivering.

I modsætning hertil blev Ala118THR-varianter fundet at svare til signifikant reducerede cirkulerende IGF-1-serumkoncentrationer, hvilket viste lignende slutresultater - lavere IGF-1R-signalering og svækket receptoraktivering. Især blev Ala118THR-varianten ikke modelleret i MD-simuleringer, fordi dens placering uden for receptorbindingsdomænet antydede en anden mekanisme. Overraskende nok viste disse nye varianter ingen observerbare vækstdefekter, i modsætning til tidligere identificerede IGF-1-varianter, som næsten alle bidrog til hæmmet vækst eller udviklingsdefekter.

Konklusioner

På trods af svækket IGF-1R-aktivering på forskellige måder (reduceret bindingseffektivitet i ILE91Leu-varianter versus reduktion i cirkulerende/tilgængelige IGF-1-serumkoncentrationer i ALA118THR-varianter), tyder resultaterne af denne undersøgelse på, at reducerede IGF-1R-aktiviteter bidrager til en exceptionel levetid og sund funktion af en sjælden sjælden undergruppe af Ashkenazzen canazzenazzen.

Kilder: