Los científicos descubren variantes genéticas raras que ayudan a las personas a vivir más de 100 años

Los científicos descubren variantes genéticas raras que ayudan a las personas a vivir más de 100 años

Al identificar dos mutaciones ultrararas en un gen clave que regula el crecimiento, los científicos muestran un camino biológico sorprendente hacia una vida más larga y saludable, sin los signos habituales del envejecimiento.

En un estudio publicado recientemente en la revistaInformes científicosLos investigadores analizaron datos genéticos del exoma completo de más de 2.000 centenarios judíos asquenazíes y sus familiares para examinar modificaciones genéticas funcionales en el gen del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) que pueden contribuir a su longevidad excepcional.

La homogeneidad genética de la población judía asquenazí permitió a los investigadores detectar variantes raras de manera más eficaz porque la ascendencia compartida reduce el “ruido genético” que a menudo oscurece las sutiles mutaciones de la longevidad en diferentes grupos.

Compararon las variantes de codificación funcional de estos individuos con las de sus familias y controles y descubrieron dos mutaciones funcionales de IGF-1 extremadamente raras (numeración de propéptidos: IGF-1: P.Ile91Leu e IGF-1: P.Ala118TH. La variante IGF-1: P.ALA118THR se clasificó previamente como una variante de significado incierto (VUS) en Clinvar y en individuos con deficiencia de IGF-1 detectada.

Realizaron simulaciones de dinámica molecular en la variante Ile91Leu y descubrieron que contribuía a una menor afinidad de unión estable con el receptor de IGF-1 (IGF-1R), reduciendo así la señalización del receptor y atenuando su actividad. Para la variante Ala118THR, los investigadores observaron niveles séricos circulantes de IGF-1 significativamente reducidos, lo que redujo de manera similar la señalización de IGF-1R.

Sus resultados sugieren que el eje IGF-1 altamente conservado está asociado con la longevidad humana, como se observó previamente exclusivamente en organismos modelo, y puede investigarse para promover un envejecimiento saludable en poblaciones futuras.

fondo

El factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) es una hormona circulante que regula el crecimiento, el metabolismo y el desarrollo en humanos y otros organismos. Es producida por el hígado en respuesta a señales de la hormona del crecimiento (GH) y se sabe que está notablemente bien conservada, con poca o ninguna variación genética entre especies.

Estudios anteriores han informado que la señalización atenuada entre el eje insulina/IGF-1 corresponde a una mayor esperanza de vida en organismos modelo (experimentales) como ratones y perros. Sin embargo, los estudios similares en humanos son mínimos y hasta ahora no concluyentes.

Los datos recientes de la secuencia del exoma completo sugieren la presencia de dos variantes heterocigotas raras de IGF-1 en un pequeño subconjunto de centenarios judíos asquenazíes, lo que indica que se requieren más estudios del gen y su dinámica molecular para mejorar nuestra comprensión del papel del IGF-1 en el gen.

Sobre el estudio

Los portadores de la variante ILE91Leu mostraron niveles sanguíneos normales de IGF-1, lo que sugiere que su longevidad se debe enteramente a una alteración de la señalización del receptor, no a la inanición hormonal, en contraste con el grupo Ala118THR, cuyos bajos niveles de IGF-1 imitaban a los animales con restricción calórica.

El presente estudio tiene como objetivo identificar variantes del gen IGF-1 que pueden contribuir a una mayor longevidad de los cientos de judíos asquenazíes, sus niveles circulantes (en suero) de IGF-1 y los mecanismos subyacentes a los resultados observados (longevidad extraordinaria).

Los datos del estudio se obtuvieron de dos cohortes de longevidad organizadas por la Facultad de Medicina Albert Einstein: el Estudio Langdenity y el Proyecto Genes de Longevidad (LGP). Ambas cohortes incluyeron individuos con “longevidad excepcional” (edad ≥ 95 años), sus descendientes y controles sin longevidad familiar. Para el presente estudio, los análisis se limitaron a datos de secuenciación completa del exoma (WES) de judíos asquenazíes.

Los datos de WES se obtuvieron del Centro de Genética Regeneron (RGC) e incluyeron registros de 2332 individuos. Se excluyeron de los análisis los conjuntos de datos de mala calidad (cobertura de secuencia baja) (n = 224). Debido a que las variantes estudiadas rara vez se conocían, se incluyeron variantes con frecuencias de alelos menores (MAF) inferiores al 1% en los análisis posteriores, ya que la mayoría de los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) y la secuenciación del exoma completo (WES) generalmente no consideran variantes genéticas raras durante los análisis.

Se utilizó el método de puntuación combinado del agotamiento dependiente de la anotación (CADD) para predecir la naturaleza funcional de las variantes de IGF-1, y todas las variantes que tenían una puntuación CADD de 20 o más se consideraban "funcionales".

Los investigadores marcaron ambas variantes con un límite estricto de puntuación CADD de ≥20, una herramienta computacional que predice el impacto funcional de los cambios en el ADN y que solo se ha estudiado con mutaciones de alta confianza.

Los mecanismos que pueden contribuir a la longevidad excepcional de las variantes identificadas se evaluaron mediante modelos de proteínas junto con simulaciones de dinámica molecular (DM). Para estas simulaciones, se obtuvieron estructuras tridimensionales del receptor de IGF-1 (IGF-1R) de la base de datos de proteínas (PDP ID: 6JK8). Los experimentos de acoplamiento posteriores se llevaron a cabo utilizando el software Schrödinger Maestro 2023–2. Todos los análisis se realizaron para el IGF-1 mutante ILE91Leu y de tipo salvaje, midiendo sus respectivas energías de unión al receptor mediante la generalización de la mecánica molecular de superficie nacida (MM-GBSA).

Resultados del estudio

De los 2.108 conjuntos de datos WES analizados, diez individuos mostraron variantes de IGF-1 que potencialmente contribuyeron a una longevidad excepcional: dos mujeres portaban la variante IGF-1: P.Ile91Leu, mientras que dos hombres, tres descendientes y tres controles portaban la variante IGF-1: P.ala118Thr.

En particular, se estimó que ambas variantes tenían un MAF ≤ 0,01, que es mucho menor que el ~5,0 % utilizado en la mayoría de los análisis de GWA y WES. Probablemente esta sea la razón por la que estas variantes no se detectaron en estudios anteriores sobre la longevidad del IGF-1. Sorprendentemente, se descubrió que los portadores de ambas variantes mutadas de IGF-1 estaban libres de enfermedades cardiovasculares (ECV), diabetes mellitus y deterioro cognitivo a pesar de tener más de 100 años.

Esta es la primera vez que mutaciones en el propio gen IGF-1 (no sólo en el receptor) se han relacionado con la longevidad humana, lo que lo convierte en un nuevo foco de investigación sobre el envejecimiento.

Las simulaciones de MD mostraron que la variante Ile91Leu exhibía una afinidad de unión significativamente peor con IGF-1R que el IGF-1 de tipo salvaje. Esto sugiere que la variante envía señales al receptor de IGF-1 en un grado mucho menor que sus homólogos de tipo salvaje, atenuando así la activación de IGF-1R.

Por el contrario, se encontró que las variantes Ala118THR correspondían a concentraciones séricas circulantes de IGF-1 significativamente reducidas, mostrando resultados finales similares: menor señalización de IGF-1R y activación atenuada del receptor. En particular, la variante Ala118THR no se modeló en simulaciones de MD porque su ubicación fuera del dominio de unión al receptor sugería un mecanismo diferente. Sorprendentemente, estas nuevas variantes no mostraron defectos de crecimiento observables, a diferencia de las variantes de IGF-1 identificadas previamente, casi todas las cuales contribuyeron a un retraso en el crecimiento o defectos de desarrollo.

Conclusiones

A pesar de la activación atenuada del IGF-1R por diferentes medios (eficacia de unión reducida en las variantes ILE91Leu versus reducción de las concentraciones séricas de IGF-1 circulantes/disponibles en las variantes ALA118THR), los resultados del presente estudio sugieren que las actividades reducidas del IGF-1R contribuyen a una vida útil excepcional y al funcionamiento saludable de un subconjunto raro de Ashkenazzenazzenazzensäden.

Fuentes: