Teadlased avastavad haruldasi geenivariante, mis aitavad inimestel elada üle 100

Teadlased avastavad haruldasi geenivariante, mis aitavad inimestel elada üle 100

Tuvastades kaks üliharuldast mutatsiooni peamises kasvu reguleerivas geenis, näitavad teadlased üllatavat bioloogilist teed pikema ja tervema elu poole – ilma tavaliste vananemismärkideta.

Hiljuti ajakirjas avaldatud uuringusTeaduslikud aruandedTeadlased analüüsisid enam kui 2000 Ashkenazi juudi saja-aastaselt pärit ja nende sugulaste kogu eksoomi geneetilisi andmeid, et uurida insuliinitaolise kasvufaktori 1 (IGF-1) geeni funktsionaalseid geenimodifikatsioone, mis võivad aidata kaasa nende erakordsele pikaealisusele.

Ashkenazi juudi populatsiooni geneetiline homogeensus võimaldas teadlastel tuvastada haruldasi variante tõhusamalt, kuna jagatud esivanemad vähendavad "geneetilist müra", mis sageli varjab peeneid pikaealisuse mutatsioone erinevates rühmades.

Nad võrdlesid nende indiviidide funktsionaalseid kodeerimisvariante nende perekondade ja kontrollide omadega ning avastasid kaks üliharuldast funktsionaalset IGF-1 mutatsiooni (propeptiidide nummerdamine: IGF-1: P.Ile91Leu ja IGF-1: P.Ala118TH. Variant IGF-1: P.ALA118THR klassifitseeriti varem ebamäärase individuaalse tähtsusega C-1 ja IGF-1 defitsiidiga variandiks tuvastatud.

Nad viisid läbi molekulaarse dünaamika simulatsiooni Ile91Leu variandis ja leidsid, et see aitas kaasa madalamale stabiilsele seondumisafiinsusele IGF-1 retseptoriga (IGF-1R), vähendades seeläbi retseptori signaaliülekannet ja nõrgendades selle aktiivsust. Ala118THR variandi puhul täheldasid teadlased oluliselt vähenenud tsirkuleerivat IGF-1 seerumi taset, mis samamoodi vähendas IGF-1R signaaliülekannet.

Nende tulemused viitavad sellele, et väga konserveerunud IGF-1 telg on seotud inimese pikaealisusega, nagu varem täheldati ainult mudelorganismides, ja seda võib uurida, et soodustada tulevaste populatsioonide tervislikku vananemist.

taustal

Insuliinitaoline kasvufaktor-1 (IGF-1) on tsirkuleeriv hormoon, mis reguleerib inimeste ja teiste organismide kasvu, ainevahetust ja arengut. Seda toodab maks vastusena kasvuhormooni (GH) näpunäidetele ja on teada, et see on märkimisväärselt hästi säilinud, kusjuures liikidevaheline geneetiline varieeruvus on väike või puudub üldse.

Varasemad uuringud on teatanud, et nõrgenenud signaalimine insuliini/IGF-1 telje vahel vastab mudeli (eksperimentaalsete) organismide, nagu hiired ja koerad, eluea pikenemisele. Sellegipoolest on sarnased inimuuringud minimaalsed ja seni ebaselged.

Hiljutised kogu eksoomi järjestuse andmed viitavad kahe haruldase heterosügootse IGF-1 variandi olemasolule väikeses Ashkenazi juutide 10-aastaste alamrühmas, mis näitab, et geeni ja selle molekulaarse dünaamika edasine uurimine on vajalik, et parandada meie arusaamist IGF-1 rollist geenis.

Uuringu kohta

ILE91Leu variandi kandjad näitasid normaalset IGF-1 taset veres, mis viitab sellele, et nende pikaealisus tuleneb täielikult retseptori signaalide halvenemisest – mitte hormoonnäljast – erinevalt Ala118THR rühmast, kelle madal IGF-1 tase jäljendas piiratud kalorsusega loomi.

Käesoleva uuringu eesmärk on tuvastada IGF-1 geenivariandid, mis võivad kaasa aidata Ashkenazi juudisadade eluea pikenemisele, nende tsirkuleerivale (seerumis) IGF-1 tasemele ja nende täheldatud tulemuste aluseks olevatele mehhanismidele (erakorraline pikaealisus).

Uuringuandmed saadi kahest Albert Einsteini Meditsiinikolledžis hostitud pikaealisuse kohordist – Langdenity uuringust ja Longevity Genes Projectist (LGP). Mõlemasse kohorti kuulusid erakordse pikaealisusega isikud (vanus ≥ 95 aastat), nende järglased ja kontrollrühmad, kellel ei olnud perekondlikku pikaealisust. Käesoleva uuringu jaoks piirdusid analüüsid Ashkenazi juutide kogu eksoomide järjestuse (WES) andmetega.

WES-i andmed saadi Regeneroni geneetikakeskusest (RGC) ja need sisaldasid andmeid 2332 isikult. Halva kvaliteediga (madal järjestuse katvus) andmestikud jäeti analüüsidest välja (n = 224). Kuna uuritud variandid olid harva teada, kaasati alla 1% alla 1% väiksema alleeli sagedusega variandid, kuna enamik genoomi hõlmavaid assotsiatsiooniuuringuid (GWAS) ja kogu eksoomi järjestamist (WES) ei võta analüüside käigus tavaliselt haruldasi geneetilisi variante arvesse.

IGF-1 variantide funktsionaalse olemuse ennustamiseks kasutati kombineeritud annotatsioonist sõltuva ammendumise (CADD) hindamismeetodit, kusjuures kõiki variante, mille CADD skoor oli 20 või kõrgem, peeti "funktsionaalseks".

Teadlased märkisid mõlemad variandid range CADD skoori piirväärtusega ≥20, mis on arvutustööriist, mis ennustab DNA muutuste funktsionaalset mõju ja mida on uuritud ainult suure usaldusväärsusega mutatsioonidega.

Mehhanisme, mis võivad aidata kaasa tuvastatud variantide erakordsele pikaealisusele, hinnati valgu modelleerimisega koos molekulaarse dünaamika (MD) simulatsioonidega. Nende simulatsioonide jaoks saadi valgu andmebaasist (PDP ID: 6JK8) kolmemõõtmelised IGF-1 retseptori (IGF-1R) struktuurid. Järgnevad dokkimiskatsed viidi läbi tarkvara Schrödinger Maestro 2023–2 abil. Kõik analüüsid viidi läbi ILE91Leu mutandi ja metsiktüüpi IGF-1 jaoks, mõõtes nende vastavat retseptoriga seondumise energiat, kasutades sündinud pinna molekulaarmehaanika üldistust (MM-GBSA).

Uuringu tulemused

2108 analüüsitud WES-i andmekogumist näitasid kümme isendit IGF-1 variante, mis potentsiaalselt aitasid kaasa erakordsele pikaealisusele – kaks emast kandsid IGF-1: P.Ile91Leu varianti, samas kui kaks isast, kolm järglast ja kolm kontrolli kandsid IGF-1: P.ala118Thr varianti.

Eelkõige hinnati mõlema variandi MAF ≤ 0, 01, mis on palju madalam kui enamikus GWA ja WES analüüsides kasutatud ~ 5, 0%. Tõenäoliselt jäeti need variandid varasemates IGF-1 pikaealisuse uuringutes vahele. Tähelepanuväärselt leiti, et mõlema muteerunud IGF-1 variandi kandjatel ei esinenud kardiovaskulaarseid haigusi (CVD), suhkurtõbe ega kognitiivset langust, hoolimata nende vanusest üle 100 aasta.

See on esimene kord, kui IGF-1 geeni enda – mitte ainult retseptori – mutatsioone seostatakse inimese pikaealisusega, muutes selle vananemisuuringute uueks fookuseks.

MD-simulatsioonid näitasid, et Ile91Leu variandil oli oluliselt kehvem seondumisafiinsus IGF-1R-ga kui metsiktüüpi IGF-1. See viitab sellele, et variant signaliseerib IGF-1 retseptorit palju vähemal määral kui selle metsiktüüpi kolleegid, nõrgendades seeläbi IGF-1R aktivatsiooni.

Seevastu leiti, et Ala118THR variandid vastavad oluliselt vähenenud tsirkuleerivale IGF-1 seerumikontsentratsioonile, näidates sarnaseid lõpptulemusi – madalamat IGF-1R signaaliülekannet ja nõrgenenud retseptori aktivatsiooni. Eelkõige ei modelleeritud Ala118THR varianti MD-simulatsioonides, kuna selle asukoht väljaspool retseptori sidumisdomeeni viitas erinevale mehhanismile. Üllataval kombel ei ilmnenud neil uutel variantidel täheldatavaid kasvudefekte, erinevalt varem tuvastatud IGF-1 variantidest, millest peaaegu kõik aitasid kaasa kasvu- või arenguhäiretele.

Järeldused

Vaatamata nõrgestatud IGF-1R aktiveerimisele erinevate vahenditega (vähenenud sidumise efektiivsus ILE91Leu variantides versus tsirkuleeriva/saadaoleva IGF-1 seerumi kontsentratsiooni vähenemine ALA118THR variantides), näitavad käesoleva uuringu tulemused, et IGF-1R aktiivsuse vähenemine aitab kaasa haruldaste alamhulga haruldaste alamhulga Agreenzzshkenazzen tervele elueale ja tervislikule toimimisele.

Allikad: