Tutkijat löytävät harvinaisia ​​geenivariantteja, jotka auttavat ihmisiä elämään yli 100

Tutkijat löytävät harvinaisia ​​geenivariantteja, jotka auttavat ihmisiä elämään yli 100

Tunnistamalla kaksi erittäin harvinaista mutaatiota keskeisestä kasvua säätelevästä geenistä tutkijat osoittavat yllättävän biologisen polun pidempään, terveempään elämään - ilman tavallisia ikääntymisen merkkejä.

Äskettäin lehdessä julkaistussa tutkimuksessaTieteelliset raportitTutkijat analysoivat koko eksomin geneettistä dataa yli 2 000 ashkenazi-juutalaisesta satavuotiaasta ja heidän sukulaisistaan ​​tutkiakseen insuliinin kaltaisen kasvutekijä-1 (IGF-1) -geenin toiminnallisia geenimuutoksia, jotka voivat edistää heidän poikkeuksellista pitkäikäisyyttään.

Ashkenazi-juutalaisen väestön geneettinen homogeenisuus mahdollisti tutkijoiden havaitsemaan harvinaisia ​​muunnelmia tehokkaammin, koska jaettu syntyperä vähentää "geneettistä kohinaa", joka usein hämärtää hienovaraiset pitkäikäisyysmutaatiot eri ryhmissä.

He vertasivat näiden yksilöiden toiminnallisia koodaavia muunnelmia heidän perheidensä ja kontrolliensa kanssa ja löysivät kaksi erittäin harvinaista toiminnallista IGF-1-mutaatiota (propeptidinumerointi: IGF-1: P.Ile91Leu ja IGF-1: P.Ala118TH. IGF-1: P.ALA118THR-variantti luokiteltiin aiemmin muunnelmaksi, jolla on epävarma yksilön merkitys CGF-1:ssä) ja IGF-1. havaittu.

He suorittivat molekyylidynamiikkasimulaatioita Ile91Leu-variantissa ja havaitsivat, että se vaikutti alhaisempaan vakaaseen sitoutumisaffiniteettiin IGF-1-reseptorin (IGF-1R) kanssa, mikä vähentää reseptorin signalointia ja heikensi sen aktiivisuutta. Ala118THR-variantin osalta tutkijat havaitsivat merkittävästi vähentyneen verenkierron IGF-1- seerumitasoja, mikä samalla vähensi IGF-1R-signalointia.

Heidän tulokset viittaavat siihen, että erittäin konservoitunut IGF-1-akseli liittyy ihmisen pitkäikäisyyteen, kuten aiemmin havaittiin yksinomaan malliorganismeissa, ja sitä voidaan tutkia terveen ikääntymisen edistämiseksi tulevissa populaatioissa.

tausta

Insuliinin kaltainen kasvutekijä-1 (IGF-1) on verenkierrossa oleva hormoni, joka säätelee kasvua, aineenvaihduntaa ja kehitystä ihmisissä ja muissa organismeissa. Maksa tuottaa sitä vasteena kasvuhormonin (GH) vihjeille, ja sen tiedetään olevan huomattavan hyvin säilynyt, ja lajien välillä on vain vähän tai ei ollenkaan geneettistä vaihtelua.

Aiemmat tutkimukset ovat raportoineet, että insuliini/IGF-1-akselin välinen heikentynyt signalointi vastaa pidentynyttä elinikää malli- (kokeellisissa) organismeissa, kuten hiirissä ja koirissa. Siitä huolimatta samankaltaiset ihmistutkimukset ovat vähäisiä ja toistaiseksi epäselviä.

Viimeaikaiset koko eksomin sekvenssitiedot viittaavat kahden harvinaisen heterotsygoottisen IGF-1-variantin esiintymiseen pienessä Ashkenazi-juutalaisten satavuotiaiden osajoukossa, mikä osoittaa, että geenin ja sen molekyylidynamiikan lisätutkimusta tarvitaan parantamaan ymmärrystämme IGF-1:n roolista geenissä.

Tietoja tutkimuksesta

ILE91Leu-variantin kantajat osoittivat normaaleja veren IGF-1-tasoja, mikä viittaa siihen, että niiden pitkäikäisyys johtuu kokonaan heikentyneestä reseptorisignaalista - ei hormoninälkään - toisin kuin Ala118THR-ryhmässä, jonka alhaiset IGF-1-tasot matkivat kalorirajoitettuja eläimiä.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on tunnistaa IGF-1-geenivariantteja, jotka voivat edistää Ashkenazi Jewish Hundreds pitkäikäisyyttä, heidän verenkierrossa (seerumi) IGF-1-tasoja ja niiden havaittujen tulosten taustalla olevia mekanismeja (poikkeuksellinen pitkäikäisyys).

Tutkimustiedot saatiin kahdelta Albert Einstein College of Medicine -yliopiston isännöimältä pitkäikäisyyden kohortilta - Langdenity Study ja Longevity Genes Project (LGP). Molempiin kohorteihin kuului yksilöitä, joilla oli ”poikkeuksellinen pitkäikäisyys” (ikä ≥ 95 vuotta), heidän jälkeläisensä ja kontrollit, joilla ei ollut perheen pitkäikäisyyttä. Tässä tutkimuksessa analyysit rajoittuivat Ashkenazi-juutalaisten WES-tietoihin.

WES-tiedot saatiin Regeneron Genetics Centeristä (RGC), ja ne sisälsivät tietueita 2 332 yksilöltä. Huonolaatuiset (alhainen sekvenssikattavuus) aineistot jätettiin pois analyyseistä (n = 224). Koska tutkitut variantit olivat harvoin tunnettuja, variantit, joiden alleelitaajuudet (MAF) olivat alle 1 %, sisällytettiin alavirran analyyseihin, koska useimmat genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset (GWAS) ja koko eksomin sekvensointi (WES) eivät tyypillisesti ota huomioon harvinaisia ​​geneettisiä muunnelmia analyyseissä.

Yhdistetty annotaatiosta riippuvainen tyhjennys (CADD) -pisteytysmenetelmää käytettiin IGF-1-varianttien toiminnallisen luonteen ennustamiseen. Kaikkien varianttien CADD-pistemäärä oli 20 tai korkeampi, katsottiin "toiminnallisiksi".

Tutkijat merkitsivät molemmille varianteille tiukan CADD-pisteiden raja-arvon ≥20, laskennallisen työkalun, joka ennustaa DNA-muutosten toiminnallisen vaikutuksen ja jota on tutkittu vain erittäin luotettavilla mutaatioilla.

Mekanismeja, jotka voivat myötävaikuttaa tunnistettujen varianttien poikkeukselliseen pitkäikäisyyteen, arvioitiin käyttämällä proteiinimallinnusta yhdistettynä molekyylidynamiikan (MD) simulaatioihin. Näitä simulaatioita varten saatiin kolmiulotteiset IGF-1-reseptorin (IGF-1R) rakenteet proteiinitietokannasta (PDP ID: 6JK8). Myöhemmät telakointikokeet suoritettiin Schrödinger Maestro 2023–2 -ohjelmistolla. Kaikki analyysit suoritettiin ILE91Leu-mutantille ja villityypin IGF-1:lle, mittaamalla niiden vastaavat reseptorin sitoutumisenergiat käyttämällä syntynyttä pintamolekyylimekaniikan yleistystä (MM-GBSA).

Tutkimustulokset

Analysoiduista 2 108 WES-tietojoukosta kymmenellä yksilöllä oli IGF-1-variantteja, jotka mahdollisesti myötävaikuttivat poikkeukselliseen pitkäikäisyyteen - kahdella naaraalla oli IGF-1: P.Ile91Leu -variantti, kun taas kahdella uroksella, kolmella jälkeläisellä ja kolmella kontrollilla oli IGF-1: P.ala118Thr -variantti.

Erityisesti molemmilla varianteilla arvioitiin olevan MAF ≤ 0,01, mikä on paljon pienempi kuin useimmissa GWA- ja WES-analyyseissä käytetty ~5,0 %. Tämä on todennäköistä, miksi nämä variantit jätettiin huomiotta aiemmissa IGF-1:n pitkäikäisyystutkimuksissa. Huomattavaa on, että molempien mutatoituneiden IGF-1-varianttien kantajilla ei havaittu olevan sydän- ja verisuonisairauksia (CVD), diabetes mellitusta ja kognitiivista heikkenemistä huolimatta siitä, että he olivat yli 100 vuotta vanhoja.

Tämä on ensimmäinen kerta, kun itse IGF-1-geenin mutaatiot - ei vain reseptorin - on yhdistetty ihmisen pitkäikäisyyteen, mikä tekee siitä uuden painopisteen ikääntymisen tutkimuksessa.

MD-simulaatiot osoittivat, että Ile91Leu-variantilla oli merkittävästi huonompi sitoutumisaffiniteetti IGF-1R:n kanssa kuin villityypin IGF-1:llä. Tämä viittaa siihen, että variantti signaloi IGF-1-reseptoria paljon vähäisemmässä määrin kuin sen villityypin vastineet, mikä heikentää IGF-1R-aktivaatiota.

Sitä vastoin Ala118THR-varianttien havaittiin vastaavan merkittävästi alentuneita verenkierrossa olevia IGF-1-seerumin pitoisuuksia, mikä osoittaa samanlaisia ​​lopputuloksia - alhaisempaa IGF-1R-signalointia ja heikentynyttä reseptorin aktivaatiota. Erityisesti Ala118THR-varianttia ei mallinnettu MD-simulaatioissa, koska sen sijainti reseptorin sitoutumisalueen ulkopuolella viittasi erilaiseen mekanismiin. Yllättäen näissä uusissa muunnelmissa ei havaittu havaittavia kasvuvirheitä, toisin kuin aiemmin tunnistetuissa IGF-1-varianteissa, joista melkein kaikki vaikuttivat kasvun hidastumiseen tai kehityshäiriöihin.

Johtopäätökset

Huolimatta heikennetystä IGF-1R-aktivaatiosta eri tavoilla (vähentynyt sitoutumistehokkuus ILE91Leu-varianteissa verrattuna verenkierron/käytettävissä olevien IGF-1-pitoisuuksien vähenemiseen ALA118THR-varianteissa), tämän tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että vähentyneet IGF-1R-aktiivisuudet edistävät harvinaisen harvinaisen osajoukon AGF-1R-aktiivisuuden poikkeuksellista elinikää ja terveellistä toimintaa.

Lähteet: