Des scientifiques découvrent des variantes génétiques rares qui aident les gens à vivre au-delà de 100 ans

Des scientifiques découvrent des variantes génétiques rares qui aident les gens à vivre au-delà de 100 ans

En identifiant deux mutations ultra-rares dans un gène clé régulant la croissance, les scientifiques montrent une voie biologique surprenante vers une vie plus longue et plus saine – sans les signes habituels du vieillissement.

Dans une étude récemment publiée dans la revueRapports scientifiquesLes chercheurs ont analysé les données génétiques de l’exome entier de plus de 2 000 centenaires juifs ashkénazes et de leurs proches pour examiner les modifications génétiques fonctionnelles du gène du facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (IGF-1) qui pourraient contribuer à leur longévité exceptionnelle.

L’homogénéité génétique de la population juive ashkénaze a permis aux chercheurs de détecter plus efficacement des variantes rares, car l’ascendance partagée réduit le « bruit génétique » qui obscurcit souvent les mutations subtiles de longévité dans différents groupes.

Ils ont comparé les variantes codantes fonctionnelles de ces individus avec celles de leurs familles et de leurs témoins et ont découvert deux mutations fonctionnelles extrêmement rares de l'IGF-1 (numérotation des propeptides : IGF-1 : P.Ile91Leu et IGF-1 : P.Ala118TH. La variante IGF-1 : P.ALA118THR a été précédemment classée comme variante de signification incertaine (VUS) chez Clinvar et chez les individus présentant un déficit en IGF-1 détecté.

Ils ont effectué des simulations de dynamique moléculaire dans la variante Ile91Leu et ont découvert qu'elle contribuait à une affinité de liaison stable plus faible avec le récepteur IGF-1 (IGF-1R), réduisant ainsi la signalisation du récepteur et atténuant son activité. Pour la variante Ala118THR, les chercheurs ont observé une réduction significative des taux sériques d’IGF-1 en circulation, ce qui a réduit de la même manière la signalisation de l’IGF-1R.

Leurs résultats suggèrent que l'axe IGF-1 hautement conservé est associé à la longévité humaine, comme observé auparavant exclusivement dans des organismes modèles, et pourrait être étudié pour favoriser le vieillissement en bonne santé dans les populations futures.

arrière-plan

Le facteur de croissance analogue à l'insuline-1 (IGF-1) est une hormone circulante qui régule la croissance, le métabolisme et le développement chez l'homme et d'autres organismes. Il est produit par le foie en réponse aux signaux de l'hormone de croissance (GH) et est connu pour être remarquablement bien conservé, avec peu ou pas de variation génétique entre les espèces.

Des études antérieures ont rapporté qu'une signalisation atténuée entre l'axe insuline/IGF-1 correspond à une durée de vie accrue chez des organismes modèles (expérimentaux) tels que les souris et les chiens. Néanmoins, les études humaines similaires sont minimes et jusqu’à présent peu concluantes.

Des données récentes sur la séquence de l'exome entier suggèrent la présence de deux rares variantes hétérozygotes de l'IGF-1 dans un petit sous-ensemble de centenaires juifs ashkénazes, indiquant qu'une étude plus approfondie du gène et de sa dynamique moléculaire est nécessaire pour améliorer notre compréhension du rôle de l'IGF-1 dans le gène.

À propos de l'étude

Les porteurs de la variante ILE91Leu ont montré des taux sanguins normaux d'IGF-1, ce qui suggère que leur longévité provient entièrement d'une altération de la signalisation des récepteurs - et non d'un manque d'hormones - contrairement au groupe Ala118THR, dont les faibles taux d'IGF-1 imitent les animaux à faible teneur en calories.

La présente étude vise à identifier les variantes du gène IGF-1 qui peuvent contribuer à une longévité accrue des centaines de juifs ashkénazes, à leurs taux d'IGF-1 circulants (sériques) et aux mécanismes sous-jacents à leurs résultats observés (longévité extraordinaire).

Les données de l'étude ont été obtenues auprès de deux cohortes de longévité hébergées par l'Albert Einstein College of Medicine : l'étude Langdenity et le projet Longevity Genes (LGP). Les deux cohortes comprenaient des individus présentant une « longévité exceptionnelle » (âge ≥ 95 ans), leur progéniture et des témoins sans longévité familiale. Pour la présente étude, les analyses se sont limitées aux données de séquençage de l’exome entier (WES) provenant de Juifs ashkénazes.

Les données WES ont été obtenues auprès du Regeneron Genetics Center (RGC) et comprenaient les enregistrements de 2 332 individus. Les ensembles de données de mauvaise qualité (faible couverture de séquence) ont été exclus des analyses (n = 224). Étant donné que les variantes étudiées étaient rarement connues, les variantes avec des fréquences d'allèles mineurs (MAF) inférieures à 1 % ont été incluses dans les analyses en aval, car la plupart des études d'association pangénomique (GWAS) et le séquençage de l'exome entier (WES) ne prennent généralement pas en compte les variantes génétiques rares lors des analyses.

La méthode combinée de notation de l’épuisement dépendant de l’annotation (CADD) a été utilisée pour prédire la nature fonctionnelle des variantes de l’IGF-1, toutes les variantes ayant un score CADD de 20 ou plus étant considérées comme « fonctionnelles ».

Les chercheurs ont marqué les deux variantes avec un seuil strict de score CADD de ≥20, un outil informatique qui prédit l’impact fonctionnel des modifications de l’ADN et qui n’a été étudié qu’avec des mutations à haut niveau de confiance.

Les mécanismes pouvant contribuer à la longévité exceptionnelle des variants identifiés ont été évalués à l’aide d’une modélisation protéique couplée à des simulations de dynamique moléculaire (MD). Pour ces simulations, des structures tridimensionnelles du récepteur IGF-1 (IGF-1R) ont été obtenues à partir de la base de données sur les protéines (PDP ID : 6JK8). Des expériences d'amarrage ultérieures ont été réalisées à l'aide du logiciel Schrödinger Maestro 2023-2. Toutes les analyses ont été effectuées pour le mutant ILE91Leu et l'IGF-1 de type sauvage, mesurant leur énergie de liaison au récepteur respective à l'aide de la généralisation de la mécanique moléculaire de surface née (MM-GBSA).

Résultats de l'étude

Parmi les 2 108 ensembles de données WES analysés, dix individus présentaient des variantes de l'IGF-1 qui contribuaient potentiellement à une longévité exceptionnelle : deux femelles portaient l'IGF-1 : variante P.Ile91Leu, tandis que deux mâles, trois descendants et trois témoins portaient l'IGF-1 : variante P.ala118Thr.

Notamment, il a été estimé que les deux variantes avaient un MAF ≤ 0,01, ce qui est bien inférieur aux ~ 5,0 % utilisés dans la plupart des analyses GWA et WES. C’est probablement la raison pour laquelle ces variantes ont été manquées dans les précédentes études sur la longévité de l’IGF-1. Remarquablement, les porteurs des deux variantes mutées de l’IGF-1 se sont révélés exempts de maladies cardiovasculaires (MCV), de diabète sucré et de déclin cognitif, malgré leur âge de plus de 100 ans.

C'est la première fois que des mutations du gène IGF-1 lui-même - et pas seulement du récepteur - sont liées à la longévité humaine, ce qui en fait un nouvel objectif de recherche sur le vieillissement.

Les simulations MD ont montré que le variant Ile91Leu présentait une affinité de liaison significativement plus faible avec l'IGF-1R que l'IGF-1 de type sauvage. Ceci suggère que le variant signale le récepteur de l'IGF-1 dans une mesure beaucoup plus faible que ses homologues de type sauvage, atténuant ainsi l'activation de l'IGF-1R.

En revanche, les variantes Ala118THR se sont avérées correspondre à des concentrations sériques d’IGF-1 circulantes significativement réduites, montrant des résultats finaux similaires : une signalisation IGF-1R plus faible et une activation atténuée des récepteurs. Notamment, le variant Ala118THR n’a pas été modélisé dans les simulations MD car son emplacement en dehors du domaine de liaison au récepteur suggérait un mécanisme différent. Étonnamment, ces nouveaux variants ne présentaient aucun défaut de croissance observable, contrairement aux variants IGF-1 précédemment identifiés, dont presque tous contribuaient à un retard de croissance ou à des défauts de développement.

Conclusions

Malgré l'activation atténuée de l'IGF-1R par différents moyens (efficacité de liaison réduite dans les variantes ILE91Leu versus réduction des concentrations sériques d'IGF-1 circulantes/disponibles dans les variantes ALA118THR), les résultats de la présente étude suggèrent que les activités réduites de l'IGF-1R contribuent à une durée de vie exceptionnelle et au bon fonctionnement d'un sous-ensemble rare d'Ashkenazzenazzenazzensäden peut y contribuer.

Sources :