Znanstvenici otkrivaju rijetke varijante gena koje pomažu ljudima da dožive više od 100 godina

Znanstvenici otkrivaju rijetke varijante gena koje pomažu ljudima da dožive više od 100 godina

Identificirajući dvije ultrarijetke mutacije u ključnom genu koji regulira rast, znanstvenici pokazuju iznenađujući biološki put do duljeg, zdravijeg života – bez uobičajenih znakova starenja.

U studiji nedavno objavljenoj u časopisuZnanstvena izvješćaIstraživači su analizirali genetske podatke cijelog egzoma više od 2000 stogodišnjaka aškenaskih Židova i njihovih rođaka kako bi ispitali funkcionalne modifikacije gena u genu inzulinu sličnog faktora rasta 1 (IGF-1) koji bi mogao pridonijeti njihovoj iznimnoj dugovječnosti.

Genetska homogenost aškenaske židovske populacije omogućila je istraživačima da učinkovitije otkriju rijetke varijante jer zajedničko podrijetlo smanjuje "genetski šum" koji često prikriva suptilne mutacije dugovječnosti u različitim skupinama.

Usporedili su varijante funkcionalnog kodiranja ovih pojedinaca s varijantama njihovih obitelji i kontrolne skupine i otkrili dvije iznimno rijetke funkcionalne mutacije IGF-1 (propeptidno označavanje: IGF-1: P.Ile91Leu i IGF-1: P.Ala118TH. Varijanta IGF-1: P.ALA118THR prethodno je klasificirana kao varijanta nesigurnog značaja (VUS) u Clinvar i kod osoba s otkrivenim nedostatkom IGF-1.

Izveli su simulacije molekularne dinamike u varijanti Ile91Leu i otkrili da je pridonijela nižem stabilnom afinitetu vezanja s IGF-1 receptorom (IGF-1R), čime se smanjuje signalizacija receptora i slabi njegova aktivnost. Za varijantu Ala118THR, istraživači su primijetili značajno smanjene razine IGF-1 u serumu, što je na sličan način smanjilo signalizaciju IGF-1R.

Njihovi rezultati sugeriraju da je visoko očuvana os IGF-1 povezana s ljudskom dugovječnošću, kao što je prethodno primijećeno isključivo u modelnim organizmima, i može se istražiti kako bi se promicalo zdravo starenje u budućim populacijama.

pozadina

Inzulinu sličan faktor rasta-1 (IGF-1) je cirkulirajući hormon koji regulira rast, metabolizam i razvoj kod ljudi i drugih organizama. It is produced by the liver in response to growth hormone (GH) cues and is known to be remarkably well conserved, with little to no genetic variation between species.

Prethodne studije su izvijestile da oslabljena signalizacija između osi inzulin/IGF-1 odgovara produljenom životnom vijeku u modelnim (eksperimentalnim) organizmima kao što su miševi i psi. Unatoč tome, slična istraživanja na ljudima su minimalna i za sada neuvjerljiva.

Nedavni podaci o sekvenci cijelog egzoma sugeriraju prisutnost dvije rijetke heterozigotne varijante IGF-1 u maloj podskupini stogodišnjaka aškenaskih Židova, što ukazuje da je potrebno daljnje proučavanje gena i njegove molekularne dinamike kako bi se poboljšalo naše razumijevanje uloge IGF-1 u genu.

O studiju

Nositelji varijante ILE91Leu pokazali su normalne razine IGF-1 u krvi, što sugerira da njihova dugovječnost u potpunosti proizlazi iz oslabljenog signaliziranja receptora - ne zbog gladovanja hormona - za razliku od grupe Ala118THR, čije su niske razine IGF-1 oponašale životinje s ograničenim unosom kalorija.

Ova studija ima za cilj identificirati varijante gena IGF-1 koje mogu doprinijeti povećanju dugovječnosti aškenaskih židovskih stotina, njihovih cirkulirajućih (serumskih) razina IGF-1 i mehanizama na kojima se temelje njihovi opaženi rezultati (izvanredna dugovječnost).

Podaci studije dobiveni su iz dviju kohorti dugovječnosti koje je organizirao Albert Einstein College of Medicine - Langdenity Study i Longevity Genes Project (LGP). Obje skupine uključivale su pojedince s "iznimnom dugovječnošću" (dob ≥ 95 godina), njihove potomke i kontrolne skupine bez obiteljske dugovječnosti. Za ovu studiju, analize su bile ograničene na podatke sekvenciranja cijelog egzoma (WES) od aškenaskih Židova.

WES podaci dobiveni su od Regeneron Genetics Center (RGC) i uključivali su zapise od 2332 osobe. Skupovi podataka loše kvalitete (niska pokrivenost sekvence) isključeni su iz analiza (n = 224). Budući da su proučavane varijante bile rijetko poznate, varijante s manjim frekvencijama alela (MAF) manjim od 1% uključene su u nizvodne analize, budući da većina studija asocijacija na cijelom genomu (GWAS) i sekvenciranje cijelog egzoma (WES) obično ne uzimaju u obzir rijetke genetske varijante tijekom analiza.

Za predviđanje funkcionalne prirode varijanti IGF-1 korištena je kombinirana metoda bodovanja iscrpljenosti ovisno o anotaciji (CADD), pri čemu se sve varijante koje imaju CADD ocjenu 20 ili više smatraju "funkcionalnima".

Istraživači su obje varijante označili striktnom CADD vrijednošću od ≥20, računalnim alatom koji predviđa funkcionalni učinak promjena DNK i proučavan je samo s mutacijama visoke pouzdanosti.

Mehanizmi koji mogu pridonijeti iznimnoj dugovječnosti identificiranih varijanti procijenjeni su pomoću modeliranja proteina u kombinaciji sa simulacijama molekularne dinamike (MD). Za ove simulacije, trodimenzionalne strukture IGF-1 receptora (IGF-1R) dobivene su iz baze podataka proteina (PDP ID: 6JK8). Naknadni eksperimenti pristajanja provedeni su pomoću softvera Schrödinger Maestro 2023–2. Sve analize su provedene za mutant ILE91Leu i divlji tip IGF-1, mjereći njihovu dotičnu energiju vezanja na receptore pomoću generalizacije površinske molekularne mehanike (MM-GBSA).

Rezultati studije

Od 2108 WES skupova podataka koji su analizirani, deset pojedinaca pokazalo je varijante IGF-1 koje su potencijalno pridonijele iznimnoj dugovječnosti - dvije ženke nosile su varijantu IGF-1: P.Ile91Leu, dok su dva mužjaka, tri potomka i tri kontrolne imale varijantu IGF-1: P.ala118Thr.

Naime, procijenjeno je da obje varijante imaju MAF ≤ 0,01, što je puno niže od ~5,0% korištenih u većini GWA i WES analiza. Ovo je vjerojatno razlog zašto su ove varijante propuštene u prethodnim studijama dugovječnosti IGF-1. Zanimljivo, otkriveno je da nositelji obje mutirane varijante IGF-1 nemaju kardiovaskularne bolesti (KVB), dijabetes melitus i kognitivni pad unatoč tome što su stariji od 100 godina.

Ovo je prvi put da su mutacije u samom genu IGF-1 - ne samo u receptoru - povezane s ljudskom dugovječnošću, što ga čini novim fokusom za istraživanje starenja.

MD simulacije su pokazale da je varijanta Ile91Leu pokazala znatno slabiji afinitet vezanja s IGF-1R od divljeg tipa IGF-1. Ovo sugerira da varijanta signalizira IGF-1 receptor u mnogo nižoj mjeri nego njegovi divlji tipovi, čime se smanjuje aktivacija IGF-1R.

Nasuprot tome, utvrđeno je da varijante Ala118THR odgovaraju značajno smanjenim koncentracijama IGF-1 u serumu, pokazujući slične krajnje rezultate - nižu signalizaciju IGF-1R i oslabljenu aktivaciju receptora. Značajno je da varijanta Ala118THR nije modelirana u MD simulacijama jer njezina lokacija izvan domene vezanja receptora ukazuje na drugačiji mehanizam. Iznenađujuće, ove nove varijante nisu pokazale vidljive nedostatke u rastu, za razliku od prethodno identificiranih varijanti IGF-1, od kojih su gotovo sve doprinijele zastoju u rastu ili razvojnim defektima.

Zaključci

Unatoč oslabljenoj aktivaciji IGF-1R različitim sredstvima (smanjena učinkovitost vezanja u varijantama ILE91Leu u odnosu na smanjenje cirkulirajućih/dostupnih koncentracija IGF-1 u serumu u varijantama ALA118THR), rezultati ove studije sugeriraju da smanjene aktivnosti IGF-1R doprinose iznimnom životnom vijeku i zdravom funkcioniranju rijetke podskupe rijetke podskupe Ashkenazzenazzenazzensäden može doprinijeti.

Izvori: