A tudósok olyan ritka génváltozatokat fedeztek fel, amelyek segítik az embereket a 100 év feletti életben

A tudósok olyan ritka génváltozatokat fedeztek fel, amelyek segítik az embereket a 100 év feletti életben

Egy kulcsfontosságú növekedést szabályozó gén két rendkívül ritka mutációjának azonosításával a tudósok meglepő biológiai utat mutatnak be egy hosszabb, egészségesebb élethez – az öregedés szokásos jelei nélkül.

A folyóiratban nemrég megjelent tanulmánybanTudományos jelentésekA kutatók több mint 2000 askenázi zsidó százévestől és rokonaitól származó teljes exome genetikai adatokat elemezték, hogy megvizsgálják az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) gén funkcionális génmódosításait, amelyek hozzájárulhatnak kivételes hosszú élettartamukhoz.

Az askenázi zsidó populáció genetikai homogenitása lehetővé tette a kutatóknak, hogy hatékonyabban észleljék a ritka változatokat, mivel a közös ősök csökkentik a „genetikai zajt”, amely gyakran eltakarja a finom, hosszú élettartamú mutációkat a különböző csoportokban.

Összehasonlították ezen egyedek funkcionális kódoló variánsait családjaik és kontrollcsoportjaikéval, és két rendkívül ritka funkcionális IGF-1 mutációt fedeztek fel (propeptid számozás: IGF-1: P.Ile91Leu és IGF-1: P.Ala118TH. Az IGF-1: P.ALA118THR variánst korábban a bizonytalan egyéni jelentőségű CGF-1 deficiencia variánsának minősítették (IGFVUS). észlelt.

Molekuláris dinamikai szimulációkat végeztek az Ile91Leu variánssal, és azt találták, hogy ez hozzájárult az IGF-1 receptorhoz (IGF-1R) való alacsonyabb stabil kötődési affinitáshoz, ezáltal csökkentve a receptor jelátvitelét és gyengítve aktivitását. Az Ala118THR variáns esetében a kutatók szignifikánsan csökkentették a keringő IGF-1 szérumszintet, ami hasonlóan csökkentette az IGF-1R jelátvitelt.

Eredményeik azt sugallják, hogy az erősen konzervált IGF-1 tengely összefüggésben áll az emberi élettartammal, amint azt korábban kizárólag modellszervezeteknél figyelték meg, és megvizsgálható az egészséges öregedés elősegítése érdekében a jövőbeni populációkban.

háttér

Az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) egy keringő hormon, amely szabályozza az emberek és más szervezetek növekedését, anyagcseréjét és fejlődését. A máj termeli válaszul a növekedési hormon (GH) jelzéseire, és köztudottan rendkívül jól konzervált, a fajok között alig vagy egyáltalán nincs genetikai eltérés.

Korábbi tanulmányok arról számoltak be, hogy az inzulin/IGF-1 tengely közötti gyengített jelátvitel a modell (kísérleti) organizmusok, például egerek és kutyák megnövekedett élettartamának felel meg. Mindazonáltal a hasonló humán vizsgálatok minimálisak, és egyelőre nem meggyőzőek.

A legújabb teljes exóm szekvencia adatok két ritka heterozigóta IGF-1 variáns jelenlétére utalnak az askenázi zsidó százévesek egy kis alcsoportjában, ami azt jelzi, hogy a gén és molekuláris dinamikájának további tanulmányozása szükséges ahhoz, hogy jobban megértsük az IGF-1 szerepét a génben.

A tanulmányról

Az ILE91Leu variáns hordozói normál vérszintet mutattak az IGF-1 vérében, ami arra utal, hogy élettartamuk teljes egészében a receptor jelátvitel károsodásából ered – nem a hormonéhezésből –, ellentétben az Ala118THR csoporttal, akiknek alacsony IGF-1 szintje utánozta a korlátozott kalóriatartalmú állatokat.

A jelen tanulmány célja, hogy azonosítsa azokat az IGF-1 génváltozatokat, amelyek hozzájárulhatnak az askenázi zsidó százak megnövekedett élettartamához, keringő (szérum) IGF-1 szintjéhez, és a megfigyelt eredményeik mögött meghúzódó mechanizmusokhoz (rendkívüli hosszú élettartam).

A vizsgálati adatokat két, az Albert Einstein College of Medicine által szervezett hosszú élettartam kohorsztól – a Langdenity-tanulmánytól és a Longevity Genes Project-től (LGP) – szereztük be. Mindkét kohorszba tartoztak „kivételesen hosszú életű” egyének (95 év feletti életkor), utódaik és kontrollok, akiknek nem volt családi élethossza. A jelen tanulmányban az elemzések az askenázi zsidóktól származó teljes exome szekvencia (WES) adataira korlátozódtak.

A WES-adatokat a Regeneron Genetics Centertől (RGC) szereztük be, és 2332 egyén adatait tartalmazták. A rossz minőségű (alacsony szekvencialefedettségű) adatkészleteket kizártuk az elemzésekből (n = 224). Mivel a vizsgált változatok ritkán voltak ismertek, az 1%-nál kisebb allélgyakoriságú (MAF) variánsokat bevonták a downstream elemzésekbe, mivel a legtöbb genom-wide asszociációs vizsgálat (GWAS) és a teljes exome szekvenálás (WES) jellemzően nem veszi figyelembe a ritka genetikai változatokat az elemzések során.

A kombinált annotációtól függő kimerülés (CADD) pontozási módszert használták az IGF-1 variánsok funkcionális természetének előrejelzésére, és minden változat 20 vagy magasabb CADD-pontszámú „funkcionálisnak” minősül.

A kutatók mindkét változatot szigorú, ≥20-as CADD-ponthatárral jelölték meg, ez egy olyan számítási eszköz, amely előrejelzi a DNS-változások funkcionális hatását, és csak nagy megbízhatóságú mutációkkal vizsgálták.

Azokat a mechanizmusokat, amelyek hozzájárulhatnak az azonosított változatok kivételes élettartamához, fehérjemodellezéssel, molekuláris dinamikai (MD) szimulációkkal párosítva értékelték. Ezekhez a szimulációkhoz háromdimenziós IGF-1 receptor (IGF-1R) struktúrákat nyertünk a fehérje adatbázisból (PDP ID: 6JK8). A további dokkolási kísérleteket Schrödinger Maestro 2023–2 szoftverrel végeztük. Minden analízist az ILE91Leu mutánsra és a vad típusú IGF-1-re végeztünk, mérve a megfelelő receptorkötési energiát a született felszíni molekuláris mechanika általánosításával (MM-GBSA).

Tanulmányi eredmények

A 2108 elemzett WES-adatkészletből tíz egyeden mutattak ki IGF-1-változatokat, amelyek potenciálisan hozzájárultak a kivételes hosszú élettartamhoz – két nőstény hordozta az IGF-1: P.Ile91Leu változatot, míg két hím, három utód és három kontroll az IGF-1: P.ala118Thr változatot.

Nevezetesen, mindkét változat MAF-értéke ≤ 0,01 volt, ami sokkal alacsonyabb, mint a legtöbb GWA- és WES-elemzésben használt ~5,0%. Valószínűleg ezért hagyták figyelmen kívül ezeket a változatokat a korábbi IGF-1 élettartam-vizsgálatokból. Figyelemre méltó, hogy mindkét mutált IGF-1 variáns hordozói mentesek a szív- és érrendszeri betegségektől (CVD), a diabetes mellitustól és a kognitív hanyatlástól annak ellenére, hogy 100 év felettiek.

Ez az első alkalom, hogy magának az IGF-1 génnek – nem csak a receptornak – mutációit hozzák összefüggésbe az emberi élettartammal, így ez az öregedéskutatás új fókuszpontjává vált.

Az MD szimulációk azt mutatták, hogy az Ile91Leu variáns szignifikánsan gyengébb kötési affinitást mutatott az IGF-1R-rel, mint a vad típusú IGF-1. Ez arra utal, hogy a variáns sokkal kisebb mértékben jelzi az IGF-1 receptort, mint vad típusú társai, ezáltal gyengíti az IGF-1R aktivációt.

Ezzel szemben az Ala118THR variánsokról azt találták, hogy szignifikánsan csökkent keringő IGF-1 szérumkoncentrációnak felelnek meg, hasonló végeredményt mutatva - alacsonyabb IGF-1R jelátvitelt és gyengített receptor aktivációt. Nevezetesen, az Ala118THR variánst nem modellezték MD-szimulációkban, mert a receptorkötő doménen kívüli elhelyezkedése más mechanizmusra utalt. Meglepő módon ezek az új változatok nem mutattak megfigyelhető növekedési hibákat, ellentétben a korábban azonosított IGF-1 variánsokkal, amelyek szinte mindegyike hozzájárult a növekedési vagy fejlődési rendellenességekhez.

Következtetések

Annak ellenére, hogy az IGF-1R különböző módokon aktiválódik (csökkent kötési hatékonyság az ILE91Leu változatokban, szemben a keringő/elérhető IGF-1 szérumkoncentráció csökkenésével az ALA118THR variánsokban), a jelen tanulmány eredményei arra utalnak, hogy a csökkent IGF-1R aktivitás hozzájárul a kivételes élettartamhoz és a ritka Agensshkenadenzz ritka alcsoport egészséges működéséhez.

Források: