Gli scienziati scoprono rare varianti genetiche che aiutano le persone a vivere oltre i 100 anni

Gli scienziati scoprono rare varianti genetiche che aiutano le persone a vivere oltre i 100 anni

Identificando due mutazioni ultra rare in un gene chiave che regola la crescita, gli scienziati mostrano un sorprendente percorso biologico verso una vita più lunga e più sana, senza i soliti segni dell'invecchiamento.

In uno studio recentemente pubblicato sulla rivistaRapporti scientificiI ricercatori hanno analizzato i dati genetici dell’intero esoma di oltre 2.000 centenari ebrei ashkenaziti e dei loro parenti per esaminare le modifiche genetiche funzionali nel gene del fattore di crescita simile all’insulina 1 (IGF-1) che potrebbero contribuire alla loro eccezionale longevità.

L’omogeneità genetica della popolazione ebraica ashkenazita ha consentito ai ricercatori di rilevare varianti rare in modo più efficace perché l’ascendenza condivisa riduce il “rumore genetico” che spesso oscura le sottili mutazioni della longevità in diversi gruppi.

Hanno confrontato le varianti di codifica funzionale di questi individui con quelle delle loro famiglie e controlli e hanno scoperto due mutazioni funzionali estremamente rare di IGF-1 (numerazione dei propeptidi: IGF-1: P.Ile91Leu e IGF-1: P.Ala118TH. La variante IGF-1: P.ALA118THR era stata precedentemente classificata come variante di significato incerto (VUS) in Clinvar e in individui con deficit di IGF-1 rilevato.

Hanno eseguito simulazioni di dinamica molecolare nella variante Ile91Leu e hanno scoperto che essa contribuisce a un'affinità di legame stabile inferiore con il recettore IGF-1 (IGF-1R), riducendo così la segnalazione del recettore e attenuandone l'attività. Per la variante Ala118THR, i ricercatori hanno osservato livelli sierici circolanti di IGF-1 significativamente ridotti, che hanno ridotto in modo simile la segnalazione di IGF-1R.

I loro risultati suggeriscono che l’asse IGF-1 altamente conservato è associato alla longevità umana, come precedentemente osservato esclusivamente in organismi modello, e potrebbe essere studiato per promuovere un invecchiamento sano nelle popolazioni future.

sfondo

Il fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF-1) è un ormone circolante che regola la crescita, il metabolismo e lo sviluppo negli esseri umani e in altri organismi. Viene prodotto dal fegato in risposta ai segnali dell'ormone della crescita (GH) ed è noto per essere straordinariamente ben conservato, con una variazione genetica minima o nulla tra le specie.

Studi precedenti hanno riportato che la segnalazione attenuata tra l’asse insulina/IGF-1 corrisponde ad una maggiore durata della vita in organismi modello (sperimentali) come topi e cani. Tuttavia, studi simili sull’uomo sono minimi e finora inconcludenti.

Dati recenti sulla sequenza dell'intero esoma suggeriscono la presenza di due rare varianti eterozigoti di IGF-1 in un piccolo sottogruppo di centenari ebrei ashkenaziti, indicando che sono necessari ulteriori studi sul gene e sulla sua dinamica molecolare per migliorare la nostra comprensione del ruolo di IGF-1 nel gene.

A proposito dello studio

I portatori della variante ILE91Leu hanno mostrato livelli ematici normali di IGF-1, suggerendo che la loro longevità deriva interamente da un'alterata segnalazione dei recettori - non dalla carenza di ormoni - in contrasto con il gruppo Ala118THR, i cui bassi livelli di IGF-1 imitavano animali con restrizione calorica.

Il presente studio mira a identificare le varianti del gene IGF-1 che possono contribuire a una maggiore longevità delle centinaia di ebrei ashkenaziti, i loro livelli circolanti (siero) di IGF-1 e i meccanismi alla base dei risultati osservati (longevità straordinaria).

I dati dello studio sono stati ottenuti da due coorti sulla longevità ospitate dall’Albert Einstein College of Medicine: il Langdenity Study e il Longevity Genes Project (LGP). Entrambe le coorti includevano individui con “longevità eccezionale” (età ≥ 95 anni), la loro prole e controlli senza longevità familiare. Per il presente studio, le analisi erano limitate ai dati di sequenziamento dell'intero esoma (WES) degli ebrei ashkenaziti.

I dati WES sono stati ottenuti dal Regeneron Genetics Center (RGC) e includevano record di 2.332 individui. I set di dati di scarsa qualità (bassa copertura di sequenze) sono stati esclusi dalle analisi (n = 224). Poiché le varianti studiate erano raramente conosciute, le varianti con frequenze alleliche minori (MAF) inferiori all'1% sono state incluse nelle analisi a valle, poiché la maggior parte degli studi di associazione sull'intero genoma (GWAS) e il sequenziamento dell'intero esoma (WES) in genere non considerano varianti genetiche rare durante le analisi.

Il metodo di punteggio CADD (combined annotation-dependent depletion) è stato utilizzato per prevedere la natura funzionale delle varianti IGF-1, considerando “funzionali” tutte le varianti con un punteggio CADD pari o superiore a 20.

I ricercatori hanno contrassegnato entrambe le varianti con un rigoroso limite di punteggio CADD pari o superiore a 20, uno strumento computazionale che prevede l’impatto funzionale dei cambiamenti del DNA ed è stato studiato solo con mutazioni ad alta confidenza.

I meccanismi che possono contribuire all'eccezionale longevità delle varianti identificate sono stati valutati utilizzando la modellazione proteica abbinata a simulazioni di dinamica molecolare (MD). Per queste simulazioni, le strutture tridimensionali del recettore IGF-1 (IGF-1R) sono state ottenute dal database delle proteine ​​(ID PDP: 6JK8). Successivi esperimenti di docking sono stati condotti utilizzando il software Schrödinger Maestro 2023–2. Tutte le analisi sono state eseguite per il mutante ILE91Leu e l'IGF-1 wild-type, misurando le rispettive energie di legame del recettore utilizzando la generalizzazione della meccanica molecolare della superficie nata (MM-GBSA).

Risultati dello studio

Dei 2.108 set di dati WES analizzati, dieci individui hanno mostrato varianti IGF-1 che potenzialmente hanno contribuito a una longevità eccezionale: due femmine portavano la variante IGF-1: P.Ile91Leu, mentre due maschi, tre figli e tre controlli portavano la variante IGF-1: P.ala118Thr.

In particolare, si stima che entrambe le varianti abbiano un MAF ≤ 0,01, che è molto inferiore al ~ 5,0% utilizzato nella maggior parte delle analisi GWA e WES. Questo è probabilmente il motivo per cui queste varianti sono state perse nei precedenti studi sulla longevità dell’IGF-1. Sorprendentemente, i portatori di entrambe le varianti mutate di IGF-1 sono risultati esenti da malattie cardiovascolari (CVD), diabete mellito e declino cognitivo nonostante avessero più di 100 anni.

Questa è la prima volta che le mutazioni nel gene IGF-1 stesso – e non solo nel recettore – sono state collegate alla longevità umana, rendendolo un nuovo obiettivo per la ricerca sull’invecchiamento.

Le simulazioni MD hanno mostrato che la variante Ile91Leu mostrava un'affinità di legame significativamente più scarsa con IGF-1R rispetto a IGF-1 wild-type. Ciò suggerisce che la variante segnala il recettore IGF-1 in misura molto inferiore rispetto alle sue controparti wild-type, attenuando così l’attivazione dell’IGF-1R.

Al contrario, è stato scoperto che le varianti Ala118THR corrispondono a concentrazioni sieriche circolanti di IGF-1 significativamente ridotte, mostrando risultati finali simili: minore segnalazione di IGF-1R e attivazione attenuata del recettore. In particolare, la variante Ala118THR non è stata modellata nelle simulazioni MD perché la sua posizione al di fuori del dominio di legame del recettore suggeriva un meccanismo diverso. Sorprendentemente, queste nuove varianti non hanno mostrato difetti di crescita osservabili, a differenza delle varianti IGF-1 precedentemente identificate, che quasi tutte hanno contribuito a una crescita stentata o a difetti dello sviluppo.

Conclusioni

Nonostante l'attivazione attenuata dell'IGF-1R con mezzi diversi (ridotta efficacia legante nelle varianti ILE91Leu rispetto alla riduzione delle concentrazioni sieriche di IGF-1 circolanti/disponibili nelle varianti ALA118THR), i risultati del presente studio suggeriscono che le attività ridotte dell'IGF-1R contribuiscono a una durata di vita eccezionale e al funzionamento sano di un raro sottoinsieme di Ashkenazzenazzenazzensäden.

Fonti: