Mokslininkai atranda retus genų variantus, padedančius žmonėms gyventi per 100 metų

Mokslininkai atranda retus genų variantus, padedančius žmonėms gyventi per 100 metų

Nustačius dvi itin retas pagrindinio augimą reguliuojančio geno mutacijas, mokslininkai parodo stebėtiną biologinį kelią į ilgesnį, sveikesnį gyvenimą – be įprastų senėjimo požymių.

Neseniai žurnale paskelbtame tyrimeMoksliniai pranešimaiTyrėjai išanalizavo daugiau nei 2000 šimtamečių aškenazių žydų ir jų giminaičių egzominius genetinius duomenis, kad ištirtų į insuliną panašaus augimo faktoriaus-1 (IGF-1) geno funkcines genų modifikacijas, kurios gali prisidėti prie jų išskirtinio ilgaamžiškumo.

Aškenazių žydų populiacijos genetinis homogeniškumas leido tyrėjams efektyviau aptikti retus variantus, nes bendri protėviai sumažina „genetinį triukšmą“, kuris dažnai užstoja subtilias ilgaamžiškumo mutacijas įvairiose grupėse.

Jie palygino šių asmenų funkcinius kodavimo variantus su jų šeimų ir kontrolinių asmenų variantais ir atrado dvi itin retas funkcines IGF-1 mutacijas (propeptido numeracija: IGF-1: P.Ile91Leu ir IGF-1: P.Ala118TH. IGF-1: P.ALA118THR variantas anksčiau buvo klasifikuojamas kaip neaiškios individualios reikšmės CGF-1 trūkumas ir IGFVUS trūkumo variantas. aptikta.

Jie atliko Ile91Leu varianto molekulinės dinamikos modeliavimą ir nustatė, kad jis prisidėjo prie mažesnio stabilaus prisijungimo prie IGF-1 receptorių (IGF-1R) afiniteto, taip sumažindamas receptorių signalizaciją ir susilpnindamas jo aktyvumą. Tyrėjai pastebėjo, kad Ala118THR varianto atveju žymiai sumažėjo cirkuliuojančio IGF-1 kiekis serume, o tai taip pat sumažino IGF-1R signalizaciją.

Jų rezultatai rodo, kad labai konservuota IGF-1 ašis yra susijusi su žmogaus ilgaamžiškumu, kaip anksčiau buvo pastebėta tik pavyzdiniuose organizmuose, ir gali būti tiriama siekiant skatinti sveiką senėjimą būsimose populiacijose.

fone

Į insuliną panašus augimo faktorius-1 (IGF-1) yra cirkuliuojantis hormonas, reguliuojantis žmogaus ir kitų organizmų augimą, metabolizmą ir vystymąsi. Jį gamina kepenys, reaguodamos į augimo hormono (GH) signalus, ir yra žinoma, kad jis nepaprastai gerai išsilaikęs, o genetiniai skirtumai tarp rūšių yra nedideli arba visai nėra.

Ankstesni tyrimai parodė, kad susilpnėjęs signalizavimas tarp insulino / IGF-1 ašies atitinka pailgėjusią modelių (eksperimentinių) organizmų, tokių kaip pelės ir šunys, gyvenimo trukmę. Nepaisant to, panašūs tyrimai su žmonėmis yra minimalūs ir kol kas neįtikinami.

Naujausi viso egzomo sekos duomenys rodo, kad nedideliame aškenazių žydų šimtamečių pogrupyje yra du reti heterozigotiniai IGF-1 variantai, o tai rodo, kad norint pagerinti supratimą apie IGF-1 vaidmenį gene, reikia toliau tirti geną ir jo molekulinę dinamiką.

Apie studiją

ILE91Leu varianto nešiotojai parodė normalų IGF-1 kiekį kraujyje, o tai rodo, kad jų ilgaamžiškumas visiškai priklauso nuo receptorių signalizacijos sutrikimo, o ne dėl hormonų bado, priešingai nei Ala118THR grupėje, kurios žemas IGF-1 lygis imitavo riboto kalorijų kiekio gyvūnus.

Šiuo tyrimu siekiama nustatyti IGF-1 geno variantus, kurie gali prisidėti prie ilgesnio Aškenazių žydų šimtukų ilgaamžiškumo, jų cirkuliuojančio (serumo) IGF-1 lygio ir mechanizmų, kuriais grindžiami jų pastebėti rezultatai (nepaprastas ilgaamžiškumas).

Tyrimo duomenys buvo gauti iš dviejų Alberto Einšteino medicinos koledžo valdomų ilgaamžiškumo grupių – Langdenity tyrimo ir Ilgaamžiškumo genų projekto (LGP). Abi kohortos apėmė „išskirtinio ilgaamžiškumo“ asmenis (amžius ≥ 95 metų), jų palikuonis ir kontrolę be šeimos ilgaamžiškumo. Šiame tyrime analizė apsiribojo viso egzomo sekos (WES) duomenimis iš aškenazių žydų.

WES duomenys buvo gauti iš Regenerono genetikos centro (RGC) ir apėmė 2 332 asmenų įrašus. Prastos kokybės (mažos sekos aprėpties) duomenų rinkiniai nebuvo įtraukti į analizę (n = 224). Kadangi tirti variantai buvo retai žinomi, variantai, kurių nedideli alelių dažniai (MAF) buvo mažesni nei 1%, buvo įtraukti į paskesnę analizę, nes daugumoje genomo masto asociacijos tyrimų (GWAS) ir viso egzomo sekos nustatymo (WES) analizės metu paprastai neatsižvelgiama į retus genetinius variantus.

Kombinuotas nuo anotacijos priklausomas išeikvojimas (CADD) buvo naudojamas IGF-1 variantų funkciniam pobūdžiui numatyti, o visi variantai, kurių CADD balas yra 20 ar didesnis, buvo laikomi „funkciniais“.

Tyrėjai pažymėjo abu variantus su griežta CADD balo riba ≥20, skaičiavimo įrankiu, kuris numato funkcinį DNR pokyčių poveikį ir buvo tiriamas tik naudojant didelio pasitikėjimo mutacijas.

Mechanizmai, galintys prisidėti prie išskirtinio nustatytų variantų ilgaamžiškumo, buvo įvertinti naudojant baltymų modeliavimą kartu su molekulinės dinamikos (MD) modeliavimu. Šiems modeliavimui iš baltymų duomenų bazės buvo gautos trimatės IGF-1 receptorių (IGF-1R) struktūros (PDP ID: 6JK8). Vėlesni prijungimo eksperimentai buvo atlikti naudojant Schrödinger Maestro 2023–2 programinę įrangą. Visos ILE91Leu mutanto ir laukinio tipo IGF-1 analizės buvo atliktos, matuojant atitinkamą jų receptorių surišimo energiją naudojant gimusios paviršiaus molekulinės mechanikos apibendrinimą (MM-GBSA).

Studijų rezultatai

Iš 2108 ištirtų WES duomenų rinkinių dešimčiai asmenų buvo nustatyti IGF-1 variantai, kurie potencialiai prisidėjo prie išskirtinio ilgaamžiškumo – dvi patelės turėjo IGF-1: P.Ile91Leu variantą, o du patinai, trys palikuonys ir trys kontrolinės grupės turėjo IGF-1: P.ala118Thr variantą.

Pažymėtina, kad abiejų variantų MAF yra ≤ 0, 01, o tai yra daug mažesnis nei ~ 5, 0%, naudojamas daugelyje GWA ir WES analizių. Tikėtina, kad dėl šios priežasties šie variantai buvo praleisti ankstesniuose IGF-1 ilgaamžiškumo tyrimuose. Pažymėtina, kad abiejų mutavusių IGF-1 variantų nešiotojai neserga širdies ir kraujagyslių ligomis (ŠKL), cukriniu diabetu ir pažinimo nuosmukiu, nepaisant to, kad jiems daugiau nei 100 metų.

Tai pirmas kartas, kai paties IGF-1 geno – ne tik receptoriaus – mutacijos buvo susietos su žmogaus ilgaamžiškumu, todėl tai yra naujas dėmesys senėjimo tyrimams.

MD modeliavimas parodė, kad Ile91Leu varianto jungimosi afinitetas su IGF-1R buvo žymiai mažesnis nei laukinio tipo IGF-1. Tai rodo, kad variantas signalizuoja apie IGF-1 receptorių daug mažesniu mastu nei jo laukinio tipo atitikmenys, taip susilpnindamas IGF-1R aktyvaciją.

Priešingai, buvo nustatyta, kad Ala118THR variantai atitinka žymiai sumažėjusią cirkuliuojančią IGF-1 koncentraciją serume, rodydami panašius galutinius rezultatus – mažesnį IGF-1R signalizavimą ir susilpnėjusį receptorių aktyvavimą. Pažymėtina, kad Ala118THR variantas nebuvo modeliuojamas atliekant MD modeliavimą, nes jo vieta už receptorių surišimo srities rodė kitokį mechanizmą. Keista, kad šie nauji variantai neturėjo pastebimų augimo defektų, skirtingai nei anksčiau nustatyti IGF-1 variantai, kurie beveik visi prisidėjo prie sulėtėjusio augimo ar vystymosi defektų.

Išvados

Nepaisant susilpninto IGF-1R aktyvinimo įvairiomis priemonėmis (sumažėjęs jungimosi efektyvumas ILE91Leu variantuose, palyginti su cirkuliuojančios/prieinamos IGF-1 koncentracijos serume sumažėjimu ALA118THR variantuose), šio tyrimo rezultatai rodo, kad sumažėjęs IGF-1R aktyvumas prisideda prie išskirtinės gyvenimo trukmės ir sveiko retų retų Agrenazzskendenzz pogrupio funkcionavimo.

Šaltiniai: