Zinātnieki atklāj retus gēnu variantus, kas palīdz cilvēkiem dzīvot pēc 100 gadiem

Zinātnieki atklāj retus gēnu variantus, kas palīdz cilvēkiem dzīvot pēc 100 gadiem

Identificējot divas īpaši retas mutācijas galvenajā augšanu regulējošā gēnā, zinātnieki parāda pārsteidzošu bioloģisko ceļu uz ilgāku, veselīgāku dzīvi – bez parastajām novecošanās pazīmēm.

Pētījumā, kas nesen publicēts žurnālāZinātniskie ziņojumiPētnieki analizēja visu eksomu ģenētiskos datus no vairāk nekā 2000 Aškenazi ebreju simtgadniekiem un viņu radiniekiem, lai pārbaudītu funkcionālās gēnu modifikācijas insulīnam līdzīgā augšanas faktora-1 (IGF-1) gēnā, kas var veicināt viņu izcilo ilgmūžību.

Ashkenazi ebreju populācijas ģenētiskā viendabība ļāva pētniekiem efektīvāk atklāt retus variantus, jo kopīgie senči samazina "ģenētisko troksni", kas bieži vien aizēno smalkās ilgmūžības mutācijas dažādās grupās.

Viņi salīdzināja šo indivīdu funkcionālos kodēšanas variantus ar viņu ģimeņu un kontroles grupu funkcionālajiem kodēšanas variantiem un atklāja divas ārkārtīgi retas funkcionālās IGF-1 mutācijas (propeptīdu numerācija: IGF-1: P.Ile91Leu un IGF-1: P.Ala118TH. IGF-1: P.ALA118THR variants iepriekš tika klasificēts kā variants ar nenoteiktu individuālu deficītu un IGF-1 deficītu. atklāts.

Viņi veica molekulārās dinamikas simulācijas Ile91Leu variantā un atklāja, ka tas veicināja zemāku stabilu saistīšanās afinitāti ar IGF-1 receptoru (IGF-1R), tādējādi samazinot receptoru signālu pārraidi un vājinot tā aktivitāti. Ala118THR variantam pētnieki novēroja ievērojami samazinātu cirkulējošo IGF-1 līmeni serumā, kas līdzīgi samazināja IGF-1R signālu pārraidi.

Viņu rezultāti liecina, ka ļoti konservētā IGF-1 ass ir saistīta ar cilvēka ilgmūžību, kā iepriekš tika novērots tikai modeļu organismos, un to var izpētīt, lai veicinātu veselīgu novecošanos turpmākajās populācijās.

fons

Insulīnam līdzīgais augšanas faktors-1 (IGF-1) ir cirkulējošs hormons, kas regulē cilvēka un citu organismu augšanu, vielmaiņu un attīstību. To ražo aknas, reaģējot uz augšanas hormona (GH) norādēm, un ir zināms, ka tas ir ļoti labi saglabājies, un starp sugām ir nelielas vai vispār nav ģenētiskas atšķirības.

Iepriekšējie pētījumi ir ziņojuši, ka novājināta signalizācija starp insulīna/IGF-1 asi atbilst palielinātam dzīves ilgumam modeļos (eksperimentālajos) organismos, piemēram, pelēm un suņiem. Tomēr līdzīgi pētījumi ar cilvēkiem ir minimāli un līdz šim nepārliecinoši.

Jaunākie visa eksomu sekvences dati liecina par divu retu heterozigotu IGF-1 variantu klātbūtni nelielā Aškenazi ebreju simtgadnieku apakškopā, norādot, ka ir nepieciešama turpmāka gēna un tā molekulārās dinamikas izpēte, lai uzlabotu mūsu izpratni par IGF-1 lomu gēnā.

Par pētījumu

ILE91Leu varianta nēsātāji uzrādīja normālu IGF-1 līmeni asinīs, kas liecina, ka to ilgmūžība pilnībā izriet no traucētas receptoru signālu pārraides, nevis no hormonu bada, atšķirībā no Ala118THR grupas, kuras zemais IGF-1 līmenis atdarināja dzīvniekus ar ierobežotu kaloriju daudzumu.

Šī pētījuma mērķis ir identificēt IGF-1 gēnu variantus, kas var veicināt Ashkenazi ebreju simtu ilgmūžību, to cirkulējošo (seruma) IGF-1 līmeni un mehānismus, kas ir to novēroto rezultātu pamatā (ārkārtējs ilgmūžība).

Pētījuma dati tika iegūti no divām Alberta Einšteina Medicīnas koledžas vadītajām ilgmūžības kohortām – Langdenity Study un Longevity Genes Project (LGP). Abās grupās bija indivīdi ar “ārkārtēju ilgmūžību” (vecums ≥ 95 gadi), viņu pēcnācēji un kontroles personas bez ģimenes ilgmūžības. Šajā pētījumā analīzes aprobežojās ar visu eksomu sekvencēšanas (WES) datiem no Aškenazi ebrejiem.

WES dati tika iegūti no Regeneron Genetics Center (RGC), un tie ietvēra ierakstus no 2332 indivīdiem. Sliktas kvalitātes (zems secības pārklājums) datu kopas tika izslēgtas no analīzēm (n = 224). Tā kā pētītie varianti bija reti zināmi, pakārtotajās analīzēs tika iekļauti varianti ar nelielām alēļu frekvencēm (MAF), kas mazāki par 1%, jo lielākajā daļā genoma mēroga asociācijas pētījumu (GWAS) un visa eksoma sekvencēšanas (WES) analīžu laikā parasti netiek ņemti vērā reti ģenētiskie varianti.

Kombinētā no anotācijas atkarīgās samazināšanās (CADD) vērtēšanas metode tika izmantota, lai prognozētu IGF-1 variantu funkcionālo raksturu, un visi varianti ar CADD punktu skaitu 20 vai vairāk tika uzskatīti par “funkcionāliem”.

Pētnieki atzīmēja abus variantus ar stingru CADD punktu robežu ≥20, skaitļošanas rīku, kas prognozē DNS izmaiņu funkcionālo ietekmi un ir pētīts tikai ar augstas ticamības mutācijām.

Mehānismi, kas var veicināt identificēto variantu izcilo ilgmūžību, tika novērtēti, izmantojot proteīnu modelēšanu kopā ar molekulārās dinamikas (MD) simulācijām. Šīm simulācijām trīsdimensiju IGF-1 receptoru (IGF-1R) struktūras tika iegūtas no proteīnu datu bāzes (PDP ID: 6JK8). Turpmākie dokstacijas eksperimenti tika veikti, izmantojot Schrödinger Maestro 2023–2 programmatūru. Visas analīzes tika veiktas ILE91Leu mutantam un savvaļas tipa IGF-1, mērot to attiecīgo receptoru saistīšanas enerģiju, izmantojot dzimušās virsmas molekulārās mehānikas vispārinājumu (MM-GBSA).

Studiju rezultāti

No 2108 analizētajām WES datu kopām desmit indivīdiem bija IGF-1 varianti, kas potenciāli veicināja izcilu ilgmūžību — divām mātītēm bija IGF-1: P.Ile91Leu variants, savukārt diviem tēviņiem, trim pēcnācējiem un trim kontroles grupām bija IGF-1: P.ala118Thr variants.

Proti, tika lēsts, ka abiem variantiem MAF ir ≤ 0, 01, kas ir daudz zemāks par ~ 5, 0%, ko izmanto lielākajā daļā GWA un WES analīžu. Iespējams, tāpēc šie varianti tika izlaisti iepriekšējos IGF-1 ilgmūžības pētījumos. Jāatzīmē, ka tika konstatēts, ka abu mutēto IGF-1 variantu nēsātāji nesatur sirds un asinsvadu slimības (CVD), cukura diabētu un kognitīvo funkciju pasliktināšanos, neskatoties uz to, ka tie ir vecāki par 100 gadiem.

Šī ir pirmā reize, kad mutācijas pašā IGF-1 gēnā - ne tikai receptorā - ir saistītas ar cilvēka ilgmūžību, padarot to par jaunu uzmanību novecošanas pētījumos.

MD simulācijas parādīja, ka Ile91Leu variantam bija ievērojami sliktāka saistīšanās afinitāte ar IGF-1R nekā savvaļas tipa IGF-1. Tas liecina, ka variants signalizē par IGF-1 receptoru daudz mazākā mērā nekā tā savvaļas tipa līdzinieki, tādējādi mazinot IGF-1R aktivāciju.

Turpretim tika konstatēts, ka Ala118THR varianti atbilst ievērojami samazinātai cirkulējošajai IGF-1 koncentrācijai serumā, uzrādot līdzīgus gala rezultātus - zemāku IGF-1R signālu pārraidi un novājinātu receptoru aktivāciju. Jo īpaši Ala118THR variants netika modelēts MD simulācijās, jo tā atrašanās vieta ārpus receptoru saistošā domēna liecināja par citu mehānismu. Pārsteidzoši, ka šiem jaunajiem variantiem atšķirībā no iepriekš identificētajiem IGF-1 variantiem nebija novērojamu augšanas defektu, no kuriem gandrīz visi veicināja augšanas vai attīstības defektus.

Secinājumi

Neraugoties uz novājinātu IGF-1R aktivāciju ar dažādiem līdzekļiem (samazināta saistīšanās efektivitāte ILE91Leu variantos, salīdzinot ar cirkulējošā/pieejamās IGF-1 koncentrācijas samazināšanos serumā ALA118THR variantos), šī pētījuma rezultāti liecina, ka samazinātas IGF-1R aktivitātes veicina izcilu mūža ilgumu un retu retu Agrenazzshkenazz apakškopas veselīgu darbību.

Avoti: