Wetenschappers ontdekken zeldzame genvarianten die mensen helpen ouder te worden dan 100 jaar

Wetenschappers ontdekken zeldzame genvarianten die mensen helpen ouder te worden dan 100 jaar

Door twee uiterst zeldzame mutaties in een belangrijk groeiregulerend gen te identificeren, tonen wetenschappers een verrassend biologisch pad naar een langer, gezonder leven – zonder de gebruikelijke tekenen van veroudering.

Dat blijkt uit een onderzoek dat onlangs in het tijdschrift is gepubliceerdWetenschappelijke rapportenOnderzoekers analyseerden genetische gegevens van het hele exoom van meer dan 2.000 Asjkenazische Joodse honderdjarigen en hun familieleden om functionele genmodificaties in het insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1) gen te onderzoeken die kunnen bijdragen aan hun uitzonderlijke levensduur.

De genetische homogeniteit van de Asjkenazische Joodse bevolking stelde onderzoekers in staat zeldzame varianten effectiever te detecteren, omdat gedeelde afkomst de ‘genetische ruis’ vermindert die vaak subtiele levensduurmutaties in verschillende groepen verdoezelt.

Ze vergeleken de functionele coderende varianten van deze individuen met die van hun families en controles en ontdekten twee uiterst zeldzame functionele IGF-1-mutaties (propeptidenummering: IGF-1: P.Ile91Leu en IGF-1: P.Ala118TH. De IGF-1: P.ALA118THR-variant was eerder geclassificeerd als een variant van onzekere betekenis (VUS) in Clinvar en bij individuen bij wie een IGF-1-deficiëntie werd gedetecteerd.

Ze voerden moleculaire dynamica-simulaties uit in de Ile91Leu-variant en ontdekten dat deze bijdroeg aan een lagere stabiele bindingsaffiniteit met de IGF-1-receptor (IGF-1R), waardoor de signalering van de receptor werd verminderd en de activiteit ervan werd verzwakt. Voor de Ala118THR-variant observeerden onderzoekers significant verlaagde circulerende IGF-1-serumniveaus, die op vergelijkbare wijze de IGF-1R-signalering verminderden.

Hun resultaten suggereren dat de sterk geconserveerde IGF-1-as geassocieerd is met de menselijke levensduur, zoals eerder uitsluitend waargenomen in modelorganismen, en kan worden onderzocht om gezond ouder worden in toekomstige populaties te bevorderen.

achtergrond

Insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1) is een circulerend hormoon dat de groei, het metabolisme en de ontwikkeling bij mensen en andere organismen reguleert. Het wordt geproduceerd door de lever als reactie op signalen van groeihormoon (GH) en het is bekend dat het opmerkelijk goed geconserveerd is, met weinig tot geen genetische variatie tussen soorten.

Eerdere studies hebben gemeld dat verzwakte signalering tussen de insuline/IGF-1-as overeenkomt met een langere levensduur in (experimentele) modelorganismen zoals muizen en honden. Niettemin zijn vergelijkbare onderzoeken bij mensen minimaal en tot nu toe niet doorslaggevend.

Recente gegevens over de hele exoomsequentie suggereren de aanwezigheid van twee zeldzame heterozygote IGF-1-varianten in een kleine subgroep van Asjkenazische Joodse honderdjarigen, wat aangeeft dat verder onderzoek van het gen en zijn moleculaire dynamiek nodig is om ons begrip van de rol van IGF-1 in het gen te verbeteren.

Over de studie

Dragers van de ILE91Leu-variant vertoonden normale bloedspiegels van IGF-1, wat suggereert dat hun lange levensduur volledig voortkomt uit een verminderde receptorsignalering - en niet uit hormoongebrek - in tegenstelling tot de Ala118THR-groep, waarvan de lage IGF-1-spiegels dieren met een caloriebeperkte nabootsing nabootsten.

De huidige studie heeft tot doel IGF-1-genvarianten te identificeren die kunnen bijdragen aan een langere levensduur van Asjkenazische Joodse Honderden, hun circulerende (serum) IGF-1-niveaus en de mechanismen die ten grondslag liggen aan hun waargenomen resultaten (buitengewone levensduur).

Studiegegevens werden verkregen van twee door het Albert Einstein College of Medicine gehoste langlevencohorten: de Langdenity Study en het Longevity Genes Project (LGP). Beide cohorten omvatten individuen met een “uitzonderlijke lange levensduur” (leeftijd ≥ 95 jaar), hun nakomelingen en controles zonder familiale levensduur. Voor de huidige studie waren de analyses beperkt tot hele exome sequencing-gegevens (WES) van Asjkenazische joden.

WES-gegevens werden verkregen van het Regeneron Genetics Center (RGC) en omvatten gegevens van 2.332 individuen. Datasets van slechte kwaliteit (lage sequentiedekking) werden uitgesloten van analyses (n = 224). Omdat de onderzochte varianten zelden bekend waren, werden varianten met kleine allelfrequenties (MAF) van minder dan 1% opgenomen in stroomafwaartse analyses, aangezien de meeste genoombrede associatiestudies (GWAS) en hele exome sequencing (WES) doorgaans geen rekening houden met zeldzame genetische varianten tijdens analyses.

De gecombineerde annotatie-afhankelijke depletie (CADD) scoremethode werd gebruikt om de functionele aard van IGF-1-varianten te voorspellen, waarbij alle varianten met een CADD-score van 20 of hoger als ‘functioneel’ werden beschouwd.

De onderzoekers markeerden beide varianten met een strikte CADD-score van ≥20, een computationeel hulpmiddel dat de functionele impact van DNA-veranderingen voorspelt en alleen is onderzocht met mutaties met een hoog vertrouwen.

De mechanismen die kunnen bijdragen aan de uitzonderlijke levensduur van de geïdentificeerde varianten werden beoordeeld met behulp van eiwitmodellering in combinatie met moleculaire dynamica (MD)-simulaties. Voor deze simulaties werden driedimensionale IGF-1-receptor (IGF-1R) structuren verkregen uit de eiwitdatabase (PDP ID: 6JK8). Daaropvolgende dockingexperimenten werden uitgevoerd met behulp van Schrödinger Maestro 2023–2-software. Alle analyses werden uitgevoerd voor de ILE91Leu-mutant en wildtype IGF-1, waarbij hun respectievelijke receptorbindende energieën werden gemeten met behulp van geboren oppervlaktemoleculaire mechanica-generalisatie (MM-GBSA).

Studieresultaten

Van de 2.108 geanalyseerde WES-datasets vertoonden tien individuen IGF-1-varianten die mogelijk bijdroegen aan een uitzonderlijke levensduur - twee vrouwtjes droegen de IGF-1: P.Ile91Leu-variant, terwijl twee mannen, drie nakomelingen en drie controles de IGF-1 droegen: P.ala118Thr-variant.

Met name werd geschat dat beide varianten een MAF ≤ 0,01 hebben, wat veel lager is dan de ~5,0% die wordt gebruikt in de meeste GWA's en WES-analyses. Dit is waarschijnlijk de reden waarom deze varianten in eerdere IGF-1-levensduurstudies werden gemist. Opmerkelijk genoeg bleken dragers van beide gemuteerde IGF-1-varianten vrij te zijn van hart- en vaatziekten, diabetes mellitus en cognitieve achteruitgang, ondanks dat ze meer dan 100 jaar oud waren.

Dit is de eerste keer dat mutaties in het IGF-1-gen zelf – en niet alleen de receptor – in verband worden gebracht met de menselijke levensduur, waardoor het een nieuwe focus wordt voor verouderingsonderzoek.

MD-simulaties toonden aan dat de Ile91Leu-variant een significant lagere bindingsaffiniteit met IGF-1R vertoonde dan wildtype IGF-1. Dit suggereert dat de variant de IGF-1-receptor in veel mindere mate signaleert dan zijn wildtype tegenhangers, waardoor de IGF-1R-activering wordt verzwakt.

Daarentegen bleken Ala118THR-varianten overeen te komen met significant verlaagde circulerende IGF-1-serumconcentraties, met vergelijkbare eindresultaten: lagere IGF-1R-signalering en verzwakte receptoractivatie. Met name de Ala118THR-variant werd niet gemodelleerd in MD-simulaties omdat de locatie buiten het receptorbindende domein een ander mechanisme suggereerde. Verrassend genoeg vertoonden deze nieuwe varianten geen waarneembare groeidefecten, in tegenstelling tot eerder geïdentificeerde IGF-1-varianten, die bijna allemaal bijdroegen aan groeiachterstand of ontwikkelingsdefecten.

Conclusies

Ondanks verzwakte IGF-1R-activatie op verschillende manieren (verminderde bindingseffectiviteit in ILE91Leu-varianten versus reductie in circulerende/beschikbare IGF-1-serumconcentraties in ALA118THR-varianten), suggereren de resultaten van de huidige studie dat verminderde IGF-1R-activiteiten bijdragen aan een uitzonderlijke levensduur en gezond functioneren van een zeldzame subset van zeldzame subset van Ashkenazzenazzenazzensäden.

Bronnen: