Forskere oppdager sjeldne genvarianter som hjelper folk til å leve over 100

Forskere oppdager sjeldne genvarianter som hjelper folk til å leve over 100

Ved å identifisere to ultrasjeldne mutasjoner i et sentralt vekstregulerende gen, viser forskerne en overraskende biologisk vei til et lengre, sunnere liv - uten de vanlige tegnene på aldring.

I en studie nylig publisert i tidsskriftetVitenskapelige rapporterForskere analyserte genetiske data fra hele eksomer fra mer enn 2000 Ashkenazi-jødiske hundreåringer og deres slektninger for å undersøke funksjonelle genmodifikasjoner i det insulinlignende vekstfaktor-1 (IGF-1)-genet som kan bidra til deres eksepsjonelle levetid.

Den genetiske homogeniteten til den Ashkenazi-jødiske befolkningen tillot forskere å oppdage sjeldne varianter mer effektivt fordi delt aner reduserer "genetisk støy" som ofte skjuler subtile levetidsmutasjoner i forskjellige grupper.

De sammenlignet de funksjonelle kodende variantene til disse individene med de til deres familier og kontroller og oppdaget to ekstremt sjeldne funksjonelle IGF-1-mutasjoner (propeptidnummerering: IGF-1: P.Ile91Leu og IGF-1: P.Ala118TH. IGF-1: P.ALA118THR-varianten ble tidligere klassifisert som en C-variant av usikre og usikre varianter av varlin. IGF-1-mangel oppdaget.

De utførte molekylær dynamikksimuleringer i Ile91Leu-varianten og fant at den bidro til en lavere stabil bindingsaffinitet med IGF-1-reseptoren (IGF-1R), og derved reduserte reseptorens signalering og svekket aktiviteten. For Ala118THR-varianten observerte forskere signifikant reduserte sirkulerende IGF-1-serumnivåer, som på samme måte reduserte IGF-1R-signalering.

Resultatene deres tyder på at den svært konserverte IGF-1-aksen er assosiert med menneskelig levetid, som tidligere utelukkende observert i modellorganismer, og kan undersøkes for å fremme sunn aldring i fremtidige populasjoner.

bakgrunn

Insulin-lignende vekstfaktor-1 (IGF-1) er et sirkulerende hormon som regulerer vekst, metabolisme og utvikling hos mennesker og andre organismer. Det produseres av leveren som svar på veksthormon (GH) signaler og er kjent for å være bemerkelsesverdig godt bevart, med liten eller ingen genetisk variasjon mellom arter.

Tidligere studier har rapportert at dempet signalering mellom insulin/IGF-1-aksen tilsvarer økt levetid hos modellorganismer (eksperimentelle) som mus og hunder. Likevel er lignende menneskelige studier minimale og så langt usikre.

Nyere heleksomsekvensdata antyder tilstedeværelsen av to sjeldne heterozygote IGF-1-varianter i en liten undergruppe av Ashkenazi-jødiske hundreåringer, noe som indikerer at ytterligere studier av genet og dets molekylære dynamikk er nødvendig for å forbedre vår forståelse av rollen til IGF-1 i genet.

Om studiet

Bærere av ILE91Leu-varianten viste normale blodnivåer av IGF-1, noe som tyder på at deres levetid stammer helt fra svekket reseptorsignalering - ikke fra hormonsult - i motsetning til Ala118THR-gruppen, hvis lave IGF-1-nivåer etterlignet kaloribegrensede dyr.

Denne studien tar sikte på å identifisere IGF-1-genvarianter som kan bidra til økt levetid for Ashkenazi Jewish Hundreds, deres sirkulerende (serum) IGF-1-nivåer og mekanismene som ligger til grunn for deres observerte resultater (ekstraordinær levetid).

Studiedata ble innhentet fra to Albert Einstein College of Medicine-vert for lang levetidskohorter - Langdenity Study og Longevity Genes Project (LGP). Begge kohorter inkluderte individer med "eksepsjonell lang levetid" (alder ≥ 95 år), deres avkom og kontroller uten familiær levetid. For denne studien var analyser begrenset til data for hele eksomsekvensering (WES) fra Ashkenazi-jøder.

WES-data ble hentet fra Regeneron Genetics Center (RGC) og inkluderte poster fra 2332 individer. Datasett av dårlig kvalitet (lav sekvensdekning) ble ekskludert fra analyser (n = 224). Fordi variantene som ble studert sjelden var kjent, ble varianter med mindre allelfrekvenser (MAF) mindre enn 1 % inkludert i nedstrømsanalyser, ettersom de fleste genomomfattende assosiasjonsstudier (GWAS) og heleksomsekvensering (WES) vanligvis ikke vurderer sjeldne genetiske varianter under analyser.

Den kombinerte merknadsavhengige uttømmingsmetoden (CADD) ble brukt til å forutsi den funksjonelle naturen til IGF-1-varianter, med alle varianter med en CADD-score på 20 eller høyere ansett som "funksjonelle".

Forskerne markerte begge variantene med en streng CADD-poengsum på ≥20, et beregningsverktøy som forutsier den funksjonelle effekten av DNA-endringer og som kun har blitt studert med høykonfidensmutasjoner.

Mekanismene som kan bidra til den eksepsjonelle levetiden til de identifiserte variantene ble vurdert ved bruk av proteinmodellering kombinert med molekylær dynamikk (MD) simuleringer. For disse simuleringene ble tredimensjonale IGF-1-reseptorstrukturer (IGF-1R) hentet fra proteindatabasen (PDP ID: 6JK8). Påfølgende dokkingeksperimenter ble utført ved bruk av Schrödinger Maestro 2023–2-programvare. Alle analyser ble utført for ILE91Leu-mutanten og villtype IGF-1, og målte deres respektive reseptorbindingsenergi ved bruk av født overflatemolekylær mekanikk-generalisering (MM-GBSA).

Studieresultater

Av de 2 108 WES-datasettene som ble analysert, viste ti individer IGF-1-varianter som potensielt bidro til eksepsjonell lang levetid - to kvinner bar IGF-1: P.Ile91Leu-varianten, mens to hanner, tre avkom og tre kontroller bar IGF-1: P.ala118Thr-varianten.

Spesielt ble begge variantene estimert til å ha en MAF ≤ 0,01, som er mye lavere enn ~5,0% brukt i de fleste GWA-er og WES-analyser. Dette er sannsynligvis grunnen til at disse variantene ble savnet i tidligere IGF-1-levetidsstudier. Bemerkelsesverdig nok ble bærere av begge muterte IGF-1-varianter funnet å være fri for hjerte- og karsykdommer (CVD), diabetes mellitus og kognitiv nedgang til tross for at de er over 100 år gamle.

Dette er første gang mutasjoner i selve IGF-1-genet - ikke bare reseptoren - har blitt knyttet til menneskelig levetid, noe som gjør det til et nytt fokus for aldringsforskning.

MD-simuleringer viste at Ile91Leu-varianten viste betydelig dårligere bindingsaffinitet med IGF-1R enn villtype IGF-1. Dette antyder at varianten signaliserer IGF-1-reseptoren i mye lavere grad enn dens villtype-motstykker, og dermed svekker IGF-1R-aktivering.

I motsetning ble Ala118THR-varianter funnet å tilsvare betydelig reduserte sirkulerende IGF-1-serumkonsentrasjoner, og viste lignende sluttresultater - lavere IGF-1R-signalering og svekket reseptoraktivering. Spesielt ble Ala118THR-varianten ikke modellert i MD-simuleringer fordi plasseringen utenfor det reseptorbindende domenet antydet en annen mekanisme. Overraskende nok viste disse nye variantene ingen observerbare vekstdefekter, i motsetning til tidligere identifiserte IGF-1-varianter, som nesten alle bidro til hemmet vekst eller utviklingsdefekter.

Konklusjoner

Til tross for svekket IGF-1R-aktivering på forskjellige måter (redusert bindingseffektivitet i ILE91Leu-varianter versus reduksjon i sirkulerende/tilgjengelige IGF-1-serumkonsentrasjoner i ALA118THR-varianter), tyder resultatene av denne studien på at reduserte IGF-1R-aktiviteter bidrar til eksepsjonell levetid og sunn funksjon av en sjelden undergruppe av Ashkenazzen kanazzen-subset av sjeldne undergrupper.

Kilder: