Cientistas descobrem variantes genéticas raras que ajudam as pessoas a viver além dos 100 anos

Cientistas descobrem variantes genéticas raras que ajudam as pessoas a viver além dos 100 anos

Ao identificar duas mutações ultra-raras num gene chave regulador do crescimento, os cientistas mostram um caminho biológico surpreendente para uma vida mais longa e saudável - sem os habituais sinais de envelhecimento.

Em um estudo publicado recentemente na revistaRelatórios científicosOs pesquisadores analisaram dados genéticos do exoma completo de mais de 2.000 centenários judeus Ashkenazi e seus parentes para examinar modificações genéticas funcionais no gene do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) que podem contribuir para sua longevidade excepcional.

A homogeneidade genética da população judaica Ashkenazi permitiu aos investigadores detectar variantes raras de forma mais eficaz porque a ancestralidade partilhada reduz o “ruído genético” que muitas vezes obscurece mutações subtis de longevidade em diferentes grupos.

Eles compararam as variantes de codificação funcional desses indivíduos com as de suas famílias e controles e descobriram duas mutações funcionais extremamente raras do IGF-1 (numeração do propeptídeo: IGF-1: P.Ile91Leu e IGF-1: P.Ala118TH. O IGF-1: A variante P.ALA118THR foi previamente classificada como uma variante de significado incerto (VUS) em Clinvar e em indivíduos com deficiência de IGF-1 detectada.

Eles realizaram simulações de dinâmica molecular na variante Ile91Leu e descobriram que ela contribuiu para uma menor afinidade de ligação estável com o receptor IGF-1 (IGF-1R), reduzindo assim a sinalização do receptor e atenuando sua atividade. Para a variante Ala118THR, os pesquisadores observaram níveis séricos circulantes de IGF-1 significativamente reduzidos, o que reduziu de forma semelhante a sinalização de IGF-1R.

Os seus resultados sugerem que o eixo IGF-1 altamente conservado está associado à longevidade humana, como anteriormente observado exclusivamente em organismos modelo, e pode ser investigado para promover o envelhecimento saudável em populações futuras.

fundo

O fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) é um hormônio circulante que regula o crescimento, o metabolismo e o desenvolvimento em humanos e outros organismos. É produzido pelo fígado em resposta aos estímulos do hormônio do crescimento (GH) e é conhecido por ser notavelmente bem conservado, com pouca ou nenhuma variação genética entre as espécies.

Estudos anteriores relataram que a sinalização atenuada entre o eixo insulina/IGF-1 corresponde ao aumento da expectativa de vida em organismos modelo (experimentais), como camundongos e cães. No entanto, estudos semelhantes em humanos são mínimos e até agora inconclusivos.

Dados recentes da sequência completa do exoma sugerem a presença de duas raras variantes heterozigóticas do IGF-1 em um pequeno subconjunto de centenários judeus Ashkenazi, indicando que um estudo mais aprofundado do gene e sua dinâmica molecular é necessário para melhorar nossa compreensão do papel do IGF-1 no gene.

Sobre o estudo

Os portadores da variante ILE91Leu apresentaram níveis sanguíneos normais de IGF-1, sugerindo que a sua longevidade decorre inteiramente da sinalização prejudicada do receptor - e não da falta de hormônio - em contraste com o grupo Ala118THR, cujos baixos níveis de IGF-1 imitavam animais com restrição calórica.

O presente estudo tem como objetivo identificar variantes do gene IGF-1 que podem contribuir para o aumento da longevidade das centenas de judeus Ashkenazi, seus níveis circulantes (séricos) de IGF-1 e os mecanismos subjacentes aos resultados observados (longevidade extraordinária).

Os dados do estudo foram obtidos de duas coortes de longevidade hospedadas pela Albert Einstein College of Medicine - o Langdenity Study e o Longevity Genes Project (LGP). Ambas as coortes incluíram indivíduos com “longevidade excepcional” (idade ≥ 95 anos), seus descendentes e controles sem longevidade familiar. Para o presente estudo, as análises foram limitadas aos dados de sequenciamento completo do exoma (WES) de judeus Ashkenazi.

Os dados do WES foram obtidos do Regeneron Genetics Center (RGC) e incluíram registros de 2.332 indivíduos. Conjuntos de dados de baixa qualidade (baixa cobertura de sequência) foram excluídos das análises (n = 224). Como as variantes estudadas eram raramente conhecidas, variantes com frequências alélicas menores (MAF) inferiores a 1% foram incluídas nas análises a jusante, já que a maioria dos estudos de associação genômica ampla (GWAS) e sequenciamento de exoma completo (WES) normalmente não consideram variantes genéticas raras durante as análises.

O método de pontuação combinada de depleção dependente de anotação (CADD) foi usado para prever a natureza funcional das variantes do IGF-1, com todas as variantes tendo uma pontuação CADD de 20 ou superior consideradas “funcionais”.

Os pesquisadores marcaram ambas as variantes com um limite estrito de pontuação CADD ≥20, uma ferramenta computacional que prevê o impacto funcional das alterações no DNA e só foi estudada com mutações de alta confiança.

Os mecanismos que podem contribuir para a longevidade excepcional das variantes identificadas foram avaliados utilizando modelagem de proteínas acoplada a simulações de dinâmica molecular (MD). Para estas simulações, estruturas tridimensionais do receptor de IGF-1 (IGF-1R) foram obtidas do banco de dados de proteínas (PDP ID: 6JK8). Experimentos de acoplamento subsequentes foram realizados usando o software Schrödinger Maestro 2023–2. Todas as análises foram realizadas para o mutante ILE91Leu e o IGF-1 de tipo selvagem, medindo suas respectivas energéticas de ligação ao receptor usando generalização da mecânica molecular de superfície nascida (MM-GBSA).

Resultados do estudo

Dos 2.108 conjuntos de dados WES analisados, dez indivíduos apresentaram variantes de IGF-1 que potencialmente contribuíram para uma longevidade excepcional - duas mulheres carregavam a variante IGF-1: P.Ile91Leu, enquanto dois homens, três descendentes e três controles carregavam a variante IGF-1: P.ala118Thr.

Notavelmente, estimou-se que ambas as variantes tinham um MAF ≤ 0,01, que é muito inferior aos ~5,0% usados ​​na maioria das análises de GWAs e WES. É provavelmente por isso que estas variantes foram perdidas em estudos anteriores de longevidade do IGF-1. Notavelmente, descobriu-se que os portadores de ambas as variantes mutadas do IGF-1 estavam livres de doenças cardiovasculares (DCV), diabetes mellitus e declínio cognitivo, apesar de terem mais de 100 anos de idade.

Esta é a primeira vez que mutações no próprio gene do IGF-1 - e não apenas no receptor - foram associadas à longevidade humana, tornando-o um novo foco para a investigação sobre o envelhecimento.

Simulações MD mostraram que a variante Ile91Leu exibiu afinidade de ligação significativamente menor com o IGF-1R do que o IGF-1 de tipo selvagem. Isto sugere que a variante sinaliza o receptor de IGF-1 numa extensão muito menor do que os seus homólogos do tipo selvagem, atenuando assim a activação do IGF-1R.

Em contraste, descobriu-se que as variantes Ala118THR correspondem a concentrações séricas circulantes de IGF-1 significativamente reduzidas, mostrando resultados finais semelhantes - menor sinalização de IGF-1R e ativação atenuada do receptor. Notavelmente, a variante Ala118THR não foi modelada em simulações MD porque a sua localização fora do domínio de ligação ao receptor sugeriu um mecanismo diferente. Surpreendentemente, estas novas variantes não apresentaram defeitos de crescimento observáveis, ao contrário das variantes de IGF-1 previamente identificadas, quase todas as quais contribuíram para o crescimento atrofiado ou defeitos de desenvolvimento.

Conclusões

Apesar da ativação atenuada do IGF-1R por diferentes meios (eficácia de ligação reduzida nas variantes ILE91Leu versus redução nas concentrações séricas de IGF-1 circulantes / disponíveis nas variantes ALA118THR), os resultados do presente estudo sugerem que as atividades reduzidas do IGF-1R contribuem para uma expectativa de vida excepcional e o funcionamento saudável de um subconjunto raro de subconjunto raro de Ashkenazzenazzenazzensäden pode contribuir.

Fontes: