Oamenii de știință descoperă variante rare de gene care îi ajută pe oameni să trăiască peste 100

Oamenii de știință descoperă variante rare de gene care îi ajută pe oameni să trăiască peste 100

Prin identificarea a două mutații ultra-rare într-o genă cheie de reglare a creșterii, oamenii de știință arată o cale biologică surprinzătoare către o viață mai lungă și mai sănătoasă - fără semnele obișnuite de îmbătrânire.

Într-un studiu publicat recent în jurnalRapoarte științificeCercetătorii au analizat datele genetice ale întregului exom de la peste 2.000 de centenari evrei ashkenazi și rudele lor pentru a examina modificările funcționale ale genelor în gena factorului de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) care ar putea contribui la longevitatea lor excepțională.

Omogenitatea genetică a populației evreiești ashkenazi a permis cercetătorilor să detecteze mai eficient variante rare, deoarece ascendența comună reduce „zgomotul genetic” care ascunde adesea mutațiile subtile de longevitate în diferite grupuri.

Ei au comparat variantele funcționale de codificare ale acestor indivizi cu cele ale familiilor și martorilor lor și au descoperit două mutații funcționale extrem de rare ale IGF-1 (numerotarea propeptidelor: IGF-1: P.Ile91Leu și IGF-1: P.Ala118TH. Varianta IGF-1: P.ALA118THR a fost clasificată anterior ca o variantă de semnificație individuală și nesigură în semnificație individuală). cu deficit de IGF-1 detectat.

Ei au efectuat simulări de dinamică moleculară în varianta Ile91Leu și au descoperit că aceasta a contribuit la o afinitate mai scăzută de legare stabilă cu receptorul IGF-1 (IGF-1R), reducând astfel semnalizarea receptorului și atenuându-i activitatea. Pentru varianta Ala118THR, cercetătorii au observat o reducere semnificativă a nivelurilor serice de IGF-1 circulant, ceea ce a redus în mod similar semnalizarea IGF-1R.

Rezultatele lor sugerează că axa IGF-1 extrem de conservată este asociată cu longevitatea umană, așa cum sa observat anterior exclusiv în organisme model, și poate fi investigată pentru a promova îmbătrânirea sănătoasă în populațiile viitoare.

fundal

Factorul de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) este un hormon circulant care reglează creșterea, metabolismul și dezvoltarea la oameni și la alte organisme. Este produs de ficat ca răspuns la indiciile hormonului de creștere (GH) și este cunoscut a fi remarcabil de bine conservat, cu puține sau deloc variații genetice între specii.

Studiile anterioare au raportat că semnalizarea atenuată între axa insulină/IGF-1 corespunde unei durate de viață crescute în organisme model (experimentale), cum ar fi șoarecii și câinii. Cu toate acestea, studiile similare pe oameni sunt minime și până acum neconcludente.

Datele recente ale secvenței întregului exom sugerează prezența a două variante heterozigote rare de IGF-1 într-un mic subset de centenarii evrei ashkenazi, indicând faptul că este necesar un studiu suplimentar al genei și al dinamicii sale moleculare pentru a ne îmbunătăți înțelegerea rolului IGF-1 în genă.

Despre studiu

Purtătorii variantei ILE91Leu au prezentat niveluri sanguine normale de IGF-1, sugerând că longevitatea lor provine în întregime din semnalizarea receptorilor afectați - nu din înfometarea hormonală - spre deosebire de grupul Ala118THR, ale cărui niveluri scăzute de IGF-1 imitau animalele cu restricții calorice.

Prezentul studiu își propune să identifice variantele genei IGF-1 care pot contribui la creșterea longevității sutelor de evrei ashkenazi, a nivelurilor lor circulante (serice) IGF-1 și a mecanismelor care stau la baza rezultatelor lor observate (longevitate extraordinară).

Datele studiului au fost obținute de la două cohorte de longevitate găzduite de Colegiul de Medicină Albert Einstein - Studiul Langdenity și Proiectul Genelor de longevitate (LGP). Ambele cohorte au inclus indivizi cu „longevitate excepțională” (vârsta ≥ 95 de ani), descendenții lor și martori fără longevitate familială. Pentru studiul de față, analizele s-au limitat la datele de secvențiere a exomului întreg (WES) de la evreii ashkenazi.

Datele WES au fost obținute de la Centrul de Genetică Regeneron (RGC) și au inclus înregistrări de la 2.332 de persoane. Seturile de date de calitate slabă (acoperire cu secvență scăzută) au fost excluse din analize (n = 224). Deoarece variantele studiate au fost rareori cunoscute, variantele cu frecvențe alelelor minore (MAF) mai mici de 1% au fost incluse în analizele din aval, deoarece majoritatea studiilor de asociere la nivelul genomului (GWAS) și secvențierea exomului întreg (WES) nu iau în considerare de obicei variantele genetice rare în timpul analizelor.

Metoda combinată de epuizare dependentă de adnotare (CADD) a fost utilizată pentru a prezice natura funcțională a variantelor IGF-1, toate variantele având un scor CADD de 20 sau mai mare considerate „funcționale”.

Cercetătorii au marcat ambele variante cu o limită strictă a scorului CADD de ≥20, un instrument de calcul care prezice impactul funcțional al modificărilor ADN și a fost studiat doar cu mutații de înaltă încredere.

Mecanismele care pot contribui la longevitatea excepțională a variantelor identificate au fost evaluate folosind modelarea proteinelor cuplate cu simulări de dinamică moleculară (MD). Pentru aceste simulări, structurile tridimensionale ale receptorului IGF-1 (IGF-1R) au fost obținute din baza de date de proteine ​​(PDP ID: 6JK8). Experimentele de andocare ulterioare au fost efectuate folosind software-ul Schrödinger Maestro 2023–2. Toate analizele au fost efectuate pentru mutantul ILE91Leu și IGF-1 de tip sălbatic, măsurându-le respectivele energii de legare la receptor folosind generalizarea mecanicii moleculare de suprafață (MM-GBSA).

Rezultatele studiului

Din cele 2.108 seturi de date WES analizate, zece indivizi au prezentat variante de IGF-1 care au contribuit potențial la o longevitate excepțională - două femele au avut varianta IGF-1: P.Ile91Leu, în timp ce doi masculi, trei descendenți și trei martori au avut varianta IGF-1: P.ala118Thr.

În special, s-a estimat că ambele variante au un MAF ≤ 0,01, care este mult mai mic decât ~ 5,0% utilizat în majoritatea analizelor GWA și WES. Acesta este probabil motivul pentru care aceste variante au fost omise în studiile anterioare de longevitate IGF-1. În mod remarcabil, purtătorii ambelor variante de IGF-1 mutante s-au dovedit a fi lipsiți de boli cardiovasculare (CVD), diabet zaharat și declin cognitiv, în ciuda vechimii de peste 100 de ani.

Aceasta este prima dată când mutațiile în gena IGF-1 în sine - nu doar receptorul - au fost legate de longevitatea umană, făcându-l un nou obiectiv pentru cercetarea îmbătrânirii.

Simulările MD au arătat că varianta Ile91Leu a prezentat afinitate de legare semnificativ mai slabă cu IGF-1R decât IGF-1 de tip sălbatic. Acest lucru sugerează că varianta semnalează receptorul IGF-1 într-o măsură mult mai mică decât omologii săi de tip sălbatic, atenuând astfel activarea IGF-1R.

În schimb, variantele Ala118THR s-au dovedit a corespunde unor concentrații serice de IGF-1 circulante semnificativ reduse, arătând rezultate finale similare - semnalizare IGF-1R mai scăzută și activare atenuată a receptorului. În special, varianta Ala118THR nu a fost modelată în simulările MD, deoarece locația sa în afara domeniului de legare la receptor a sugerat un mecanism diferit. În mod surprinzător, aceste noi variante nu au arătat defecte de creștere observabile, spre deosebire de variantele IGF-1 identificate anterior, aproape toate acestea au contribuit la defectele de creștere sau de dezvoltare.

Concluzii

În ciuda activării atenuate a IGF-1R prin diferite mijloace (eficacitate de legare redusă în variantele ILE91Leu versus reducerea concentrațiilor serice de IGF-1 circulant/disponibile în variantele ALA118THR), rezultatele studiului prezent sugerează că activitățile reduse ale IGF-1R contribuie la durata de viață excepțională și la funcționarea sănătoasă a subsetului rare de Ashazzenazzen. poate contribui.

Surse: