Vedci objavujú vzácne varianty génov, ktoré pomáhajú ľuďom prežiť viac ako 100 rokov

Vedci objavujú vzácne varianty génov, ktoré pomáhajú ľuďom prežiť viac ako 100 rokov

Identifikáciou dvoch ultravzácnych mutácií v kľúčovom géne regulujúcom rast vedci ukazujú prekvapivú biologickú cestu k dlhšiemu a zdravšiemu životu – bez obvyklých známok starnutia.

V štúdii nedávno publikovanej v časopiseVedecké správyVýskumníci analyzovali genetické údaje z celého exómu od viac ako 2 000 storočných aškenázskych židovských ľudí a ich príbuzných, aby preskúmali funkčné génové modifikácie v géne inzulínu podobného rastového faktora-1 (IGF-1), ktoré môžu prispieť k ich výnimočnej dlhovekosti.

Genetická homogenita aškenázskej židovskej populácie umožnila výskumníkom efektívnejšie odhaliť zriedkavé varianty, pretože spoločný pôvod znižuje „genetický šum“, ktorý často zakrýva jemné mutácie dlhovekosti v rôznych skupinách.

Porovnali funkčné kódujúce varianty týchto jedincov s variantmi ich rodín a kontrol a objavili dve extrémne zriedkavé funkčné mutácie IGF-1 (číslovanie propeptidov: IGF-1: P.Ile91Leu a IGF-1: P.Ala118TH. Variant IGF-1: P.ALA118THR bol predtým klasifikovaný ako variant s neurčitým významom (VUS) u jedincov s deficitom IGF-1 u C.

Uskutočnili simulácie molekulárnej dynamiky vo variante Ile91Leu a zistili, že prispieva k nižšej stabilnej väzbovej afinite s receptorom IGF-1 (IGF-1R), čím sa znižuje signalizácia receptora a znižuje sa jeho aktivita. Pre variant Ala118THR výskumníci pozorovali výrazne znížené hladiny cirkulujúceho IGF-1 v sére, čo podobne znížilo signalizáciu IGF-1R.

Ich výsledky naznačujú, že vysoko konzervovaná os IGF-1 je spojená s ľudskou dlhovekosťou, ako sa predtým pozorovalo výlučne v modelových organizmoch, a možno ju skúmať na podporu zdravého starnutia v budúcich populáciách.

pozadia

Inzulínu podobný rastový faktor-1 (IGF-1) je cirkulujúci hormón, ktorý reguluje rast, metabolizmus a vývoj u ľudí a iných organizmov. Je produkovaný pečeňou ako odpoveď na podnety rastového hormónu (GH) a je známe, že je pozoruhodne dobre konzervovaný, s malými alebo žiadnymi genetickými variáciami medzi druhmi.

Predchádzajúce štúdie uviedli, že oslabená signalizácia medzi osou inzulín/IGF-1 zodpovedá predĺženej dĺžke života v modelových (experimentálnych) organizmoch, ako sú myši a psy. Napriek tomu je podobných štúdií na ľuďoch minimum a zatiaľ nepresvedčivé.

Nedávne údaje o celých exómových sekvenciách naznačujú prítomnosť dvoch vzácnych heterozygotných variantov IGF-1 v malej podskupine aškenázskych židovských storočných, čo naznačuje, že na zlepšenie nášho pochopenia úlohy IGF-1 v géne je potrebná ďalšia štúdia génu a jeho molekulárnej dynamiky.

O štúdiu

Nosiči variantu ILE91Leu vykazovali normálne hladiny IGF-1 v krvi, čo naznačuje, že ich dlhovekosť pramení výlučne z narušenej signalizácie receptora - nie z hladovania hormónov - na rozdiel od skupiny Ala118THR, ktorej nízke hladiny IGF-1 napodobňovali zvieratá s obmedzeným príjmom kalórií.

Cieľom tejto štúdie je identifikovať varianty génu IGF-1, ktoré môžu prispieť k zvýšeniu dlhovekosti aškenázskych židovských stoviek, ich cirkulujúcim (sérovým) hladinám IGF-1 a mechanizmom, ktoré sú základom ich pozorovaných výsledkov (mimoriadna dlhovekosť).

Údaje zo štúdie boli získané z dvoch kohort dlhovekosti hostených na Albert Einstein College of Medicine – Langdenity Study a Longevity Genes Project (LGP). Obe kohorty zahŕňali jedincov s „výnimočnou dlhovekosťou“ (vek ≥ 95 rokov), ich potomstvo a kontroly bez rodinnej dlhovekosti. Pre túto štúdiu boli analýzy obmedzené na údaje o sekvenovaní celého exómu (WES) od aškenázskych Židov.

Údaje WES boli získané z Genetického centra Regeneron (RGC) a zahŕňali záznamy od 2 332 jedincov. Súbory údajov nízkej kvality (nízke pokrytie sekvencie) boli z analýz vylúčené (n = 224). Pretože študované varianty boli zriedkavo známe, varianty s menšími frekvenciami alel (MAF) menej ako 1 % boli zahrnuté do následných analýz, pretože väčšina celogenómových asociačných štúdií (GWAS) a sekvenovania celého exómu (WES) počas analýz zvyčajne nezohľadňuje zriedkavé genetické varianty.

Na predpovedanie funkčnej povahy variantov IGF-1 sa použila kombinovaná metóda hodnotenia deplécie závislej od anotácie (CADD), pričom všetky varianty so skóre CADD 20 alebo vyšším sa považovali za „funkčné“.

Vedci označili oba varianty prísnym limitom skóre CADD ≥ 20, čo je výpočtový nástroj, ktorý predpovedá funkčný vplyv zmien DNA a bol študovaný iba s veľmi spoľahlivými mutáciami.

Mechanizmy, ktoré môžu prispieť k výnimočnej dlhovekosti identifikovaných variantov, boli hodnotené pomocou proteínového modelovania spojeného so simuláciami molekulárnej dynamiky (MD). Pre tieto simulácie sa získali trojrozmerné štruktúry IGF-1 receptora (IGF-1R) z proteínovej databázy (PDP ID: 6JK8). Následné dokovacie experimenty sa uskutočnili pomocou softvéru Schrödinger Maestro 2023–2. Všetky analýzy sa uskutočnili pre mutant ILE91Leu a IGF-1 divokého typu, pričom sa merala ich príslušná energia viazania receptora pomocou zovšeobecnenia povrchovej molekulovej mechaniky (MM-GBSA).

Výsledky štúdie

Z 2 108 analyzovaných súborov údajov WES desať jedincov vykazovalo varianty IGF-1, ktoré potenciálne prispeli k výnimočnej dlhovekosti – dve ženy mali IGF-1: variant P.Ile91Leu, zatiaľ čo dvaja muži, traja potomkovia a tri kontroly mali variant IGF-1: P.ala118Thr.

Predovšetkým sa odhadovalo, že oba varianty majú MAF ≤ 0, 01, čo je oveľa nižšie ako ~ 5, 0 % používané vo väčšine analýz GWA a WES. To je pravdepodobne dôvod, prečo tieto varianty chýbali v predchádzajúcich štúdiách dlhovekosti IGF-1. Je pozoruhodné, že sa zistilo, že nosiči oboch mutovaných variantov IGF-1 sú bez kardiovaskulárnych chorôb (CVD), diabetes mellitus a kognitívneho poklesu napriek tomu, že majú viac ako 100 rokov.

Toto je prvýkrát, čo sa mutácie v samotnom géne IGF-1 – nielen v receptore – spájajú s ľudskou dlhovekosťou, čo z neho robí nové zameranie výskumu starnutia.

MD simulácie ukázali, že variant Ile91Leu vykazoval významne horšiu väzbovú afinitu s IGF-1R ako IGF-1 divokého typu. To naznačuje, že variant signalizuje receptor IGF-1 v oveľa menšom rozsahu ako jeho náprotivky divokého typu, čím sa zoslabuje aktivácia IGF-1R.

Na rozdiel od toho sa zistilo, že varianty Ala118THR zodpovedajú významne zníženým koncentráciám cirkulujúceho IGF-1 v sére, čo ukazuje podobné konečné výsledky – nižšiu signalizáciu IGF-1R a zoslabenú aktiváciu receptora. Je pozoruhodné, že variant Ala118THR nebol modelovaný v simuláciách MD, pretože jeho umiestnenie mimo domény viažucej receptor naznačovalo iný mechanizmus. Prekvapivo tieto nové varianty nevykazovali žiadne pozorovateľné rastové defekty, na rozdiel od predtým identifikovaných variantov IGF-1, z ktorých takmer všetky prispeli k zastaveniu rastu alebo vývojovým defektom.

Závery

Napriek zoslabenej aktivácii IGF-1R rôznymi spôsobmi (znížená väzbová účinnosť vo variantoch ILE91Leu oproti zníženiu cirkulujúcich/dostupných sérových koncentrácií IGF-1 vo variantoch ALA118THR), výsledky tejto štúdie naznačujú, že znížené aktivity IGF-1R prispievajú k výnimočnej dĺžke života a zdravému fungovaniu vzácnej podskupiny vzácnej podskupiny Ashkenazzen.

Zdroje: