Znanstveniki so odkrili redke različice genov, ki ljudem pomagajo dočakati 100 let

Znanstveniki so odkrili redke različice genov, ki ljudem pomagajo dočakati 100 let

Z identifikacijo dveh izjemno redkih mutacij v ključnem genu za uravnavanje rasti so znanstveniki pokazali presenetljivo biološko pot do daljšega, bolj zdravega življenja – brez običajnih znakov staranja.

V študiji, nedavno objavljeni v revijiZnanstvena poročilaRaziskovalci so analizirali genetske podatke celotnega eksoma več kot 2000 stoletnikov Aškenazi Judov in njihovih sorodnikov, da bi preučili funkcionalne genske spremembe v genu insulinu podobnega rastnega faktorja-1 (IGF-1), ki lahko prispevajo k njihovi izjemni dolgoživosti.

Genetska homogenost aškenaške judovske populacije je raziskovalcem omogočila učinkovitejše odkrivanje redkih variant, ker skupni predniki zmanjšujejo "genetski hrup", ki pogosto prikrije subtilne mutacije dolgoživosti v različnih skupinah.

Primerjali so različice funkcionalnega kodiranja teh posameznikov s tistimi v njihovih družinah in kontrolnih skupinah ter odkrili dve izjemno redki funkcionalni mutaciji IGF-1 (številčenje propeptidov: IGF-1: P.Ile91Leu in IGF-1: P.Ala118TH. Različica IGF-1: P.ALA118THR je bila prej razvrščena kot različica negotovega pomena (VUS) v Clinvar in pri posameznikih z odkritim pomanjkanjem IGF-1.

Izvedli so simulacije molekularne dinamike v različici Ile91Leu in ugotovili, da je prispevala k nižji stabilni vezavni afiniteti z receptorjem IGF-1 (IGF-1R), s čimer je zmanjšala signalizacijo receptorja in oslabila njegovo aktivnost. Pri različici Ala118THR so raziskovalci opazili znatno znižane serumske ravni IGF-1 v obtoku, kar je podobno zmanjšalo signalizacijo IGF-1R.

Njihovi rezultati kažejo, da je visoko ohranjena os IGF-1 povezana s človeško dolgoživostjo, kot so prej opazili izključno v modelnih organizmih, in jo je mogoče raziskati za spodbujanje zdravega staranja v prihodnjih populacijah.

ozadje

Der Insulin-ähnliche Wachstumsfaktor-1 (IGF-1) ist ein zirkulierendes Hormon, das Wachstum, Stoffwechsel und Entwicklung bei Menschen und anderen Organismen reguliert. Es wird von der Leber als Reaktion auf Hinweise aus dem Wachstumshormon (GH) erzeugt und ist bekannt als bemerkenswert gut konserviert, mit kaum bis gar keiner genetischen Variation zwischen den Spezies.

Prejšnje študije so poročale, da oslabljeno signaliziranje med osjo insulin/IGF-1 ustreza podaljšani življenjski dobi v modelnih (eksperimentalnih) organizmih, kot so miši in psi. Kljub temu so podobne študije na ljudeh minimalne in zaenkrat nedokončne.

Nedavni podatki o zaporedju celotnega eksoma kažejo na prisotnost dveh redkih heterozigotnih različic IGF-1 v majhni podskupini stoletnikov Aškenazi Judov, kar kaže, da je za izboljšanje našega razumevanja vloge IGF-1 v genu potrebna nadaljnja študija gena in njegove molekularne dinamike.

O študiju

Nosilci različice ILE91Leu so pokazali normalno raven IGF-1 v krvi, kar nakazuje, da je njihova dolgoživost v celoti posledica oslabljenega signaliziranja receptorjev – ne zaradi stradanja hormonov – v nasprotju s skupino Ala118THR, katere nizke ravni IGF-1 so posnemale živali z omejenim vnosom kalorij.

Namen te študije je identificirati različice gena IGF-1, ki lahko prispevajo k podaljšani življenjski dobi aškenaških judovskih stotin, njihovih krožečih (serumskih) ravni IGF-1 in mehanizmov, na katerih temeljijo njihovi opaženi rezultati (izjemna dolgoživost).

Podatki študije so bili pridobljeni iz dveh kohort dolgoživosti, ki sta jih gostila Albert Einstein College of Medicine – Langdenity Study in Longevity Genes Project (LGP). Obe kohorti sta vključevali posameznike z "izjemno dolgo življenjsko dobo" (starost ≥ 95 let), njihove potomce in kontrolne skupine brez družinske dolgoživosti. Za to študijo so bile analize omejene na podatke sekvenciranja celotnega eksoma (WES) aškenaških Judov.

Podatki WES so bili pridobljeni iz genetičnega centra Regeneron (RGC) in so vključevali zapise 2332 posameznikov. Nizi podatkov slabe kakovosti (nizka pokritost sekvenc) so bili izključeni iz analiz (n = 224). Ker so bile proučevane različice le redko znane, so bile v nadaljnje analize vključene različice z manjšimi frekvencami alelov (MAF) manj kot 1 %, saj večina študij asociacij na celotnem genomu (GWAS) in sekvenciranje celotnega eksoma (WES) med analizami običajno ne upošteva redkih genetskih variant.

Za napovedovanje funkcionalne narave različic IGF-1 je bila uporabljena kombinirana metoda ocenjevanja deplecije, odvisne od opombe (CADD), pri čemer so vse različice, ki imajo oceno CADD 20 ali več, veljale za "funkcionalne".

Raziskovalci so obe različici označili s strogim mejnim številom rezultatov CADD ≥20, računalniškim orodjem, ki napoveduje funkcionalni vpliv sprememb DNK in je bilo raziskano samo z mutacijami z visoko stopnjo zaupanja.

Mehanizmi, ki lahko prispevajo k izjemni dolgoživosti identificiranih variant, so bili ocenjeni z uporabo modeliranja beljakovin v povezavi s simulacijami molekularne dinamike (MD). Za te simulacije so bile tridimenzionalne strukture receptorja IGF-1 (IGF-1R) pridobljene iz podatkovne baze beljakovin (PDP ID: 6JK8). Poznejši poskusi priklopa so bili izvedeni s programsko opremo Schrödinger Maestro 2023–2. Vse analize so bile izvedene za mutant ILE91Leu in divji tip IGF-1, pri čemer so merili njuno zadevno energijo vezave na receptorje z uporabo generalizacije molekularne mehanike rojenih površin (MM-GBSA).

Rezultati študije

Od 2108 analiziranih podatkovnih nizov WES je deset posameznikov pokazalo različice IGF-1, ki bi lahko prispevale k izjemni dolgoživosti - dve samici sta nosili različico IGF-1: P.Ile91Leu, medtem ko sta dva samca, trije potomci in trije kontrolni nosilci različico IGF-1: P.ala118Thr.

Predvsem je bilo ocenjeno, da imata obe različici MAF ≤ 0,01, kar je veliko nižje od ~5,0 %, uporabljenega v večini analiz GWA in WES. To je verjetno razlog, zakaj te različice niso bile v prejšnjih študijah dolgoživosti IGF-1. Zanimivo je, da je bilo ugotovljeno, da nosilci obeh mutiranih različic IGF-1 nimajo srčno-žilnih bolezni (KVB), sladkorne bolezni in kognitivnega upada, čeprav so stari več kot 100 let.

To je prvič, da so bile mutacije v samem genu IGF-1 – ne le v receptorju – povezane s človeško dolgoživostjo, zaradi česar je to nov cilj raziskav staranja.

MD simulations showed that the Ile91Leu variant exhibited significantly poorer binding affinity with IGF-1R than wild-type IGF-1. To nakazuje, da različica signalizira receptor IGF-1 v veliko manjšem obsegu kot njegovi dvojniki divjega tipa, s čimer oslabi aktivacijo IGF-1R.

Nasprotno pa je bilo ugotovljeno, da različice Ala118THR ustrezajo znatno zmanjšanim serumskim koncentracijam IGF-1 v obtoku, kar kaže podobne končne rezultate - nižjo signalizacijo IGF-1R in oslabljeno aktivacijo receptorjev. Predvsem različica Ala118THR ni bila modelirana v simulacijah MD, ker je njena lokacija zunaj receptorske vezne domene predlagala drugačen mehanizem. Presenetljivo je, da te nove različice niso pokazale nobenih opaznih napak v rasti, za razliko od predhodno identificiranih različic IGF-1, ki so skoraj vse prispevale k zastoju rasti ali razvojnim napakam.

Sklepi

Kljub oslabljeni aktivaciji IGF-1R na različne načine (zmanjšana učinkovitost vezave pri različicah ILE91Leu v primerjavi z zmanjšanjem krožečih/razpoložljivih serumskih koncentracij IGF-1 pri različicah ALA118THR) rezultati te študije kažejo, da zmanjšane aktivnosti IGF-1R prispevajo k izjemni življenjski dobi in zdravemu delovanju redke podskupine redke podskupine Ashkenazzenazzenazzensäden lahko prispeva.

Viri: