Forskare upptäcker sällsynta genvarianter som hjälper människor att leva över 100

Forskare upptäcker sällsynta genvarianter som hjälper människor att leva över 100

Genom att identifiera två ultrasällsynta mutationer i en nyckeltillväxtreglerande gen visar forskare en överraskande biologisk väg till ett längre, hälsosammare liv - utan de vanliga tecknen på åldrande.

I en studie som nyligen publicerats i tidskriftenVetenskapliga rapporterForskare analyserade genetiska data från hela exom från mer än 2 000 ashkenazijudiska hundraåringar och deras släktingar för att undersöka funktionella genmodifieringar i genen insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1) som kan bidra till deras exceptionella livslängd.

Den genetiska homogeniteten hos den Ashkenazi-judiska befolkningen gjorde det möjligt för forskare att upptäcka sällsynta varianter mer effektivt eftersom delad härkomst minskar "genetiskt brus" som ofta döljer subtila livslängdsmutationer i olika grupper.

De jämförde de funktionellt kodande varianterna av dessa individer med deras familjer och kontroller och upptäckte två extremt sällsynta funktionella IGF-1-mutationer (propeptidnumrering: IGF-1: P.Ile91Leu och IGF-1: P.Ala118TH. IGF-1: P.ALA118THR-varianten klassificerades tidigare som en C-variant av osäker och med osäker C-variant (VUS) IGF-1-brist upptäckt.

De utförde molekylära dynamiksimuleringar i Ile91Leu-varianten och fann att den bidrog till en lägre stabil bindningsaffinitet med IGF-1-receptorn (IGF-1R), och därigenom minskade receptorns signalering och försvagade dess aktivitet. För Ala118THR-varianten observerade forskare signifikant minskade cirkulerande IGF-1-serumnivåer, vilket på liknande sätt minskade IGF-1R-signaleringen.

Deras resultat tyder på att den mycket konserverade IGF-1-axeln är associerad med mänsklig livslängd, som tidigare observerats uteslutande i modellorganismer, och kan undersökas för att främja hälsosamt åldrande i framtida populationer.

bakgrund

Insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1) är ett cirkulerande hormon som reglerar tillväxt, metabolism och utveckling hos människor och andra organismer. Det produceras av levern som svar på tillväxthormon (GH) signaler och är känt för att vara anmärkningsvärt väl bevarat, med liten eller ingen genetisk variation mellan arter.

Tidigare studier har rapporterat att försvagad signalering mellan insulin/IGF-1-axeln motsvarar ökad livslängd hos modellorganismer (experimentella) som möss och hundar. Likväl är liknande mänskliga studier minimala och än så länge ofullständiga.

Nyligen genomförda helexomsekvensdata tyder på närvaron av två sällsynta heterozygota IGF-1-varianter i en liten undergrupp av Ashkenazi-judiska hundraåringar, vilket indikerar att ytterligare studier av genen och dess molekylära dynamik krävs för att förbättra vår förståelse av rollen av IGF-1 i genen.

Om studien

Bärare av ILE91Leu-varianten visade normala blodnivåer av IGF-1, vilket tyder på att deras livslängd helt härrör från försämrad receptorsignalering - inte från hormonsvält - i motsats till Ala118THR-gruppen, vars låga IGF-1-nivåer efterliknade kaloribegränsade djur.

Den här studien syftar till att identifiera IGF-1-genvarianter som kan bidra till ökad livslängd för Ashkenazi Jewish Hundreds, deras cirkulerande (serum) IGF-1-nivåer och mekanismerna bakom deras observerade resultat (extraordinär livslängd).

Studiedata erhölls från två Albert Einstein College of Medicine-värdade livslängdskohorter - Langdenity Study och Longevity Genes Project (LGP). Båda kohorterna inkluderade individer med "exceptionell livslängd" (ålder ≥ 95 år), deras avkomma och kontroller utan familjär livslängd. För den aktuella studien var analyserna begränsade till data för hela exome-sekvensering (WES) från Ashkenazi-judar.

WES-data erhölls från Regeneron Genetics Center (RGC) och inkluderade register från 2 332 individer. Datauppsättningar av dålig kvalitet (låg sekvenstäckning) exkluderades från analyser (n = 224). Eftersom de studerade varianterna sällan var kända, inkluderades varianter med mindre allelfrekvenser (MAF) mindre än 1% i nedströmsanalyser, eftersom de flesta genomomfattande associationsstudier (GWAS) och helexomsekvensering (WES) vanligtvis inte överväger sällsynta genetiska varianter under analyser.

Den kombinerade annotationsberoende utarmningsmetoden (CADD) användes för att förutsäga den funktionella naturen hos IGF-1-varianter, där alla varianter med ett CADD-poäng på 20 eller högre ansågs vara "funktionella".

Forskarna markerade båda varianterna med en strikt CADD-poänggräns på ≥20, ett beräkningsverktyg som förutsäger den funktionella effekten av DNA-förändringar och som endast har studerats med högsäkerhetsmutationer.

De mekanismer som kan bidra till den exceptionella livslängden för de identifierade varianterna utvärderades med hjälp av proteinmodellering i kombination med simuleringar av molekylär dynamik (MD). För dessa simuleringar erhölls tredimensionella IGF-1-receptorstrukturer (IGF-1R) från proteindatabasen (PDP ID: 6JK8). Efterföljande dockningsexperiment utfördes med programvaran Schrödinger Maestro 2023–2. Alla analyser utfördes för ILE91Leu-mutanten och vildtyps-IGF-1, och mätte deras respektive receptorbindningsenergi med användning av född ytmolekylär mekanik generalisering (MM-GBSA).

Studieresultat

Av de 2 108 WES-datauppsättningarna som analyserades visade tio individer IGF-1-varianter som potentiellt bidrog till exceptionell livslängd - två honor bar IGF-1: P.Ile91Leu-varianten, medan två hanar, tre avkommor och tre kontroller bar IGF-1: P.ala118Thr-varianten.

Noterbart uppskattades båda varianterna ha en MAF ≤ 0,01, vilket är mycket lägre än de ~5,0% som används i de flesta GWA- och WES-analyser. Detta är sannolikt varför dessa varianter saknades i tidigare IGF-1 livslängdsstudier. Anmärkningsvärt nog visade sig bärare av båda muterade IGF-1-varianterna vara fria från kardiovaskulära sjukdomar (CVD), diabetes mellitus och kognitiv försämring trots att de är över 100 år gamla.

Detta är första gången som mutationer i själva IGF-1-genen - inte bara receptorn - har kopplats till människans livslängd, vilket gör det till ett nytt fokus för åldrandeforskning.

MD-simuleringar visade att Ile91Leu-varianten uppvisade signifikant sämre bindningsaffinitet med IGF-1R än vildtyps-IGF-1. Detta tyder på att varianten signalerar IGF-1-receptorn i mycket lägre utsträckning än dess motsvarigheter av vildtyp, och därigenom dämpar IGF-1R-aktiveringen.

Däremot befanns Ala118THR-varianter motsvara signifikant minskade cirkulerande IGF-1-serumkoncentrationer, vilket visar liknande slutresultat - lägre IGF-1R-signalering och försvagad receptoraktivering. Noterbart var att Ala118THR-varianten inte modellerades i MD-simuleringar eftersom dess placering utanför den receptorbindande domänen antydde en annan mekanism. Överraskande nog visade dessa nya varianter inga observerbara tillväxtdefekter, till skillnad från tidigare identifierade IGF-1-varianter, av vilka nästan alla bidrog till hämmad tillväxt eller utvecklingsdefekter.

Slutsatser

Trots försvagad IGF-1R-aktivering på olika sätt (minskad bindningseffektivitet i ILE91Leu-varianter jämfört med minskning av cirkulerande/tillgängliga IGF-1-serumkoncentrationer i ALA118THR-varianter), tyder resultaten av den föreliggande studien på att minskade IGF-1R-aktiviteter bidrar till exceptionell livslängd och hälsosam funktion hos en sällsynt subset av Ashkenazzen sällsynta undergrupper.

Källor: