La protéine tau synthétique révèle des informations importantes sur le mauvais repliement des protéines et la formation de fibrilles

La protéine tau synthétique révèle des informations importantes sur le mauvais repliement des protéines et la formation de fibrilles

Des scientifiques de l'Université Northwestern et de l'Université de Californie à Santa Barbara ont créé le premier fragment synthétique de la protéine tau qui agit comme un prion. Le « mini-prion » se plie et s’empile en brins (ou fibrilles) de protéines tau mal repliées, qui transmettent ensuite leur forme anormalement repliée à d’autres protéines tau normales.

Les protéines de type prion mal repliées entraînent la progression des tauopathies, un groupe de maladies neurodégénératives – dont la maladie d'Alzheimer – par l'accumulation anormale de protéines tau mal repliées dans le cerveau. En étudiant une version synthétique minimale et complète de la protéine tau humaine, les scientifiques peuvent mieux recréer la structure des fibrilles qui contient des protéines tau mal repliées. Cela pourrait potentiellement conduire à des outils diagnostiques et thérapeutiques ciblés dont nous avons un besoin urgent pour les maladies neurodégénératives.

Au cours du développement de la protéine synthétique, les scientifiques ont également révélé de nouvelles connaissances sur le rôle de l'eau autour de la surface de la protéine dans le guidage du processus de mauvais repliement. Une mutation couramment utilisée pour modéliser les maladies liées à la TAU modifie subtilement la structure dynamique de l'eau dans l'environnement entourant immédiatement la protéine tau, ont découvert les chercheurs. Cette structure altérée de l'eau affecte la capacité de la protéine à prendre sa forme anormale.

L'étude sera publiée dans la semaine du 28 avrilActes de cette Académie nationale des sciences.

"La portée des maladies neurodégénératives impliquant la protéine tau est particulièrement large", a déclaré Songi Han, de Northwestern, qui a dirigé l'étude. "Cela comprend l'encéphalopathie traumatique chronique qui survient chez les joueurs de football après un traumatisme crânien, une dégénérescence corticobasale ou une paralysie supernucléaire progressive. Générer des fragments de tau auto-propagés qui peuvent produire la structure fibrillaire et le dysfonctionnement de la tauopathie antérieure antérieure antérieure unique.

Han est professeur de chimie Mark et Nancy Ratner au Neeinberg College of Arts and Sciences de Northwestern et membre de l'Institut de chimie des processus vitaux, du programme d'études supérieures en physique appliquée, de l'Institut international de nanotechnologie, de l'Institut Paula M. Trienens pour la durabilité et l'énergie et de l'Institut de recherche et d'ingénierie de l'information quantique. Michael Vigers, ancien doctorant. Un étudiant du laboratoire de Hans a dirigé l'étude et en est le premier auteur. Les co-auteurs d'UC Santa Barbara incluent Kenneth S. Kosik, Joan-Emma Shea et M. Scott Shell. Le travail a également été rendu possible grâce à plusieurs étudiants et boursiers postdoctoraux, dont Saeed Najafi, Samuel Lobo, Karen Tsay, Austin Dubose et Andrew P. Longhini.

Une réaction en chaîne de plis incorrects

Dans de nombreuses maladies neurodégénératives, les protéines se replient en fibrilles nocives et hautement ordonnées qui finissent par nuire à la santé cérébrale mais sont difficiles à diagnostiquer. Lorsqu’une protéine normale rencontre les fibrilles tau pathologiques, la protéine normale change pour se conformer à la forme mal repliée. Ce processus conduit à une réaction en chaîne dans laquelle de plus en plus de protéines se transforment en un état d'agrégation mal replié. Bien que ce comportement soit semblable à celui des prions, il n’implique pas de véritables prions, qui peuvent propager des maladies infectieuses d’une personne à l’autre.

Grâce à la microscopie électronique cryogénique (cryo-EM), les chercheurs ont résolu la structure des fibrilles à partir d'échantillons de tissu cérébral. Bien que la conception de la structure ait constitué une avancée majeure, les échantillons de cerveau ne peuvent être obtenus qu'après le décès d'un patient. Malgré les progrès spectaculaires et l’intérêt intense porté dans ce domaine, le diagnostic définitif des maladies neurodégénératives liées à la TAU n’est possible qu’après la mort.

Aujourd’hui, lorsque les gens présentent des signes d’une maladie neurodégénérative, celle-ci n’est pas diagnostiquée avec un biomarqueur. Les médecins déterminent le diagnostic en réalisant une enquête auprès des patients et en examinant un ensemble de symptômes tels que les habitudes de sommeil et la mémoire. Le goulot d’étranglement réside dans la génération fiable de fibrilles tau qui reconstituent les maladies critiques et uniques pour servir de cibles au développement de stratégies de diagnostic. "

Songi Han, Université Northwestern

Un modèle simplifié

Pour relever le défi actuel, Han et son équipe ont cherché à développer une protéine tau synthétique de type prion. Au lieu de recréer toute la longueur de la protéine, qui est longue et peu maniable, l'équipe de Han a cherché à déterminer le morceau de tau le plus court qui pourrait encore prendre une forme mal pliée et former des fibrilles ressemblant à des maladies.

En fin de compte, Han et son équipe se sont concentrés sur un court segment de tau, appelé JR2R3, qui ne compte que 19 segments d’acides aminés. Le segment contient une mutation appelée P301L, que l’on retrouve couramment dans de nombreuses maladies. Les chercheurs ont découvert que ce court peptide pourrait former les fibrilles dommageables qui caractérisent ces maladies, agissant comme une « graine » pour compartimenter le mauvais repliement et l’agrégation des protéines tau complètes.

"Nous avons créé une version mini plus facile à contrôler", a déclaré Han. "Mais il fait toutes les mêmes choses que la version complète. Ils ensemencent et provoquent un mauvais repliement des fibrilles par la protéine tau normale et une liaison entre elles."

L’équipe a utilisé la cryo-EM pour examiner la structure des fibrilles synthétiques. Ils ont découvert que la mutation P301L facilite un type spécifique de mauvais repliement couramment observé dans les échantillons provenant de patients atteints de neurodégénérescence. La découverte suggère que la mutation joue un rôle crucial en dirigeant la protéine vers un mauvais repliement.

La forme de l'eau

Han a ensuite voulu comprendre comment les protéines tau initialement désordonnées se transforment en structures de fibrilles hautement ordonnées. Elle a comparé ce phénomène mystérieux au fait de jeter ensemble des brins de spaghetti mous et de s'attendre à ce qu'ils forment un tas soigné.

"Il est impossible qu'une protéine intrinsèquement désordonnée tombe naturellement dans un pli et un empilement parfaits qui puissent se régénérer pour toujours", a déclaré Han. "Cela n'a aucun sens."

Après avoir émis l’hypothèse que quelque chose devait maintenir ensemble les protéines mal repliées, Han a trouvé la clé : l’eau. L'environnement entourant une protéine, en particulier les molécules d'eau, joue un rôle crucial dans le repliement et l'agrégation des protéines. La mutation P301L semble modifier directement la structure de la protéine tau et modifier le comportement des molécules d’eau qui l’entourent.

"L'eau est une molécule liquide, mais elle a toujours une structure", a déclaré Han. "La mutation du peptide pourrait entraîner un arrangement plus structuré des molécules d'eau autour du site de mutation. Cette eau structurée influence la façon dont le peptide interagit avec d'autres molécules et les regroupe."

En d’autres termes, l’eau organisée colle les protéines ensemble et permet aux brins individuels de se lier ensemble pour former un tas soigné. Les fibrilles utilisent ensuite leur comportement de type prion pour recruter d'autres protéines afin de précipiter et de rejoindre la pile.

Quelle est la prochaine étape ?

L’équipe de recherche se concentre désormais sur la caractérisation plus approfondie des propriétés des protéines synthétiques de type prion. À terme, ils prévoient d'étudier des applications potentielles, notamment le développement de nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques pour les maladies liées à la TAU.

"Une fois qu'une fibrille tau est formée, elle ne disparaît pas", a déclaré Han. "Il va saisir le tau naïf et le plier pour lui donner la même forme. Il peut le faire pour toujours et à jamais. Si nous pouvons trouver un moyen de bloquer cette activité, nous pourrons découvrir de nouveaux agents thérapeutiques."

L'étude intitulée « La conception de l'eau est la clé de la formation du prion Tau » a été soutenue par les National Institutes of Health (numéros de subvention R01AG05605 et R35GM136411), la Deutsche Forschungsgemaft et la Fondation WM Keck.

Sources :