Reverse Transcriptase -Aktivität im Altern und Alzheimer -Gehirnen

Die Alzheimer -Krankheit ist die häufigste Ursache für Demenz und betrifft mehr als ein Zehntel der Amerikaner ab 65 Jahren. Die Krankheit hat sich als schwierig erwiesen, neue Behandlungen für die verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln, und die verfügbaren Behandlungsoptionen sind begrenzt. In den USA werden bis 2050 in den USA mehr als das Doppelte projiziert, sondern mehr Therapien benötigt, um die Lebensqualität der Patienten zu verbessern und die Belastung des Gesundheitssystems und der Familienbetreuer zu verringern.

Wissenschaftler von Sanford Burnham Prebys und anderswo haben kürzlich reale Verbindungen in medizinischen Aufzeichnungen berichtet, die gemeinsame HIV-Medikamente mit einer verringerten Inzidenz der Alzheimer-Krankheit in Verbindung bringen. Die Studien zeigten, dass die Patienten ein geringeres Risiko hatten, eine Alzheimer -Krankheit zu entwickeln, wenn sie Medikamente einnahmen, um ein berühmtes Enzym namens Reverse Transcriptase (RT) zu blockieren, das RNA in DNA kopiert, gegenüber dem klassischen Prozess. RT ist am besten bekannt, wenn es darum geht, ein wesentliches Enzym zu sein, das es HIV und anderen Retroviren ermöglicht, in Wirtszellen zu replizieren, und die von der FDA zugelassenen RT-Inhibitor-Medikamenten verhindern die HIV-Reproduktion.

Um die Zusammenhänge zwischen Alzheimer -Krankheitsrisiko und Menschen, die verschriebene RT -Inhibitor -Medikamente einnahmen, besser zu verstehen, suchten Jerold Chun, MD, PhD und Kollegen bei Sanford Burnham Prebys nach Hinweisen auf die tatsächliche RT -Aktivität im alternden menschlichen Gehirn und in Brains, die von Alzheimer -Krankheiten betroffen sind, identifizierten RT -Enzymatik und neuartige Human. Die Ergebnisse wurden online am 14. Mai 2025 veröffentlicht, in Das Journal of Neurowissenschaften.

Die vorherige Wahrzeichen des Chun Labors in Natur Im Jahr 2018 beschrieben, wie RT-vermittelte somatische Genrekombination des Amyloid-Beta-Vorläuferprotein-Gens (APP) in Neuronen des menschlichen Gehirns auftreten kann, einschließlich solcher aus der häufigsten nicht-familiären oder sporadischen Form der Alzheimer-Krankheit. Seltene familiäre Mutationen im App-Gen verursachen eine Form der Alzheimer-Krankheit, die in Familien vererbt werden kann, während sporadische Erkrankungen diese Vererbung fehlen, aber durch nicht unterhörte „somatische“ Mutationen, die durch RT produziert werden, beeinflusst werden können.

„Wir haben eine grundlegende Frage gestellt: Gibt es tatsächlich eine RT -Aktivität im alternden menschlichen Gehirn?“ sagte Chun, ein Professor in der Zentrum für neurologische Krankheiten am Institut und der Senior und entsprechende Autor des Manuskripts. „Und wenn es gibt, woher kommt es und welche Gehirnzellen sind betroffen?“

Die Wissenschaftler untersuchten das Hirngewebe nach dem Mortem von Spendern, die an der Alzheimer-Krankheit gestorben waren, und verglichen es mit Kontrollproben ohne offensichtliche Krankheit. Die RT -Aktivität wurde in jeder Gehirnprobe gefunden, wobei ein Trend zur Verringerung der RT -Aktivität in den Gehirnen aus der terminalen Alzheimer -Krankheit verringert wurde. Dies steht im Einklang mit der neuronalen Degeneration, die ein Kennzeichen der Alzheimer -Krankheit ist.

Um die Ursprünge dieser RT-Aktivität weiter zu untersuchen, bewerteten die Wissenschaftler mehrere mögliche Quellen und identifizierten das lange zwischengestrahlte Kernelement-1 (Linie1), eine alte genetische Sequenz, die in Säugetiergenomen so häufig ist, dass sie fast ein Fünftel aller menschlichen DNA ausmacht. Es ist normalerweise inaktiv, aber Wissenschaftler haben seltene Formen gefunden, die aktiv sind und ihre eigenen RTs verwenden, um sich an anderer Stelle im Genom zu kopieren und einzufügen.

„Der vorherrschende Gedanke war, dass Line1 nur dann funktionieren kann, wenn sie aus einer intakten, bicistronischen mRNA-Kopie ausgedrückt“, sagte Julia Nicodemus, ein MD-PhD-Student, der im Chun Lab im Rahmen des Schulungsprogramms für Medizinwissenschaftler an der Universität von Kalifornien in San Diego und Erstautor der Studie arbeitete. „Stattdessen fanden wir durch die Verwendung einer langlebigen Sequenzierung von Alzheimer-Krankheit und normalen Gehirnen Tausende von verkürzten Versionen von Linie1, die im menschlichen Gehirn exprimiert wurden, darunter Hunderte von Sequenzen, die im menschlichen Genom nicht kommentiert sind.“

Zusätzlich zur Aufdeckung der abgekürzten Versionen von Linie1 fanden die Wissenschaftler, dass die meisten dieser Variationen nur eine der beiden Proteinkodierungsregionen enthielten, die in einem Transkript in voller Länge erscheinen.

Wir haben gezeigt, dass diese verkürzten Sequenzen mit einer einzelnen Codierungsregion oder „monokistronischen“ Transkripten in der Lage sind, die Reverse -Transkriptase -Aktivität zu codieren. Das Aktivitätsniveau von Sequenz zur Sequenz variierte auch dramatisch zwischen Varianten, jenseits von 50x. „

Jerold Chun, MD, PhD, Professor, Zentrum für neurologische Krankheiten, Sanford Burnham Prebys

Die Wissenschaftler befassten sich mit ihrer zweiten Hauptfrage zu den Arten von Zellen mit RT-Aktivität, indem sie Proben der neuronreichen grauen Substanz mit weißer Substanz verglichen, die hauptsächlich Gliazellen enthält.

„Die RT -Aktivität war in der grauen Substanz signifikant höher“, sagte Nicodemus. „Dies steht im Einklang mit der RT-Aktivität, die überwiegend in Neuronen gefunden wird, und hat möglicherweise weit verbreitete Auswirkungen, da unsere post-mitotischen Neuronen DNA-Veränderungen über die Lebensdauer eines Individuums ansammeln.“

„Wir müssen weiterhin mehr über die verschiedenen Versionen der Reverse -Transkriptase im Altern und insbesondere im Alzheimer -Gehirn erfahren“, fügte Chun hinzu. „Auf diese Weise können in Zukunft mehr gezielte Behandlungen entwickelt werden.“

Angesichts der nachgewiesenen Sicherheit von FDA-zugelassenen RT-Inhibitor-Arzneimitteln schlägt Chun auch vor, dass Ärzte und Wissenschaftler prospektive klinische Studien durchführen sollten, die die Auswirkungen dieser Medikamente auf Personen mit früher Alzheimer als kurzfristig als kurzfristig zur Unterstützung von Alzheimer-Krankheitspatienten und ihrer Familien untersuchen.

Quellen: