Gennembrudsmolekyle giver håb for behandling af sjældne mitokondrielle sygdomme

Gennembrudsmolekyle giver håb for behandling af sjældne mitokondrielle sygdomme

Et medicinsk gennembrud kan føre til den første behandling af sjældne, men alvorlige sygdomme, hvor genetiske defekter forstyrrer cellulær energiproduktion. Forskere ved Göteborgs Universitet har identificeret et molekyle, der får flere mitokondrier til at fungere korrekt.

Mitokondrielle sygdomme forårsaget af Polg-mutationer varierer i sværhedsgrad. Hos små børn kan disse sygdomme hurtigt føre til hjerneskade og livstruende leverproblemer, mens andre oplever muskelsvaghed, epilepsi og organsvigt senere i barndommen. POLG-mutationer kom for nylig til mediernes opmærksomhed, da prins Frederik af Nassau, Luxembourg, døde i marts 2025 kun 22 år gammel.

Polg-genet regulerer produktionen af ​​DNA-polymerase gamma, et enzym, der kopierer mitokondrielt DNA. Uden dem kan mitokondrierne ikke fungere normalt og kan derfor ikke forsyne cellen med energi.

Et gennembrud

Maria Falkenberg og Claes Gustafsson, professorer ved Sahlgrlenska Akademiet ved Göteborgs Universitet, ledede arbejdet bag undersøgelsen, som nu er offentliggjort i tidsskriftetNatur.

Vi viser, at molekylet PZL-A kan genoprette funktionen af ​​mutant DNA-polymerase gamma og forbedre syntesen af ​​mitokondrielt DNA i celler fra patienter. Dette forbedrer mitokondriernes evne til at levere energi til cellen. “

Maria Falkenberg, professor i biomedicinsk laboratorievidenskab

"Dette er et gennembrud, fordi vi for første gang kan påvise, at et lille molekyle kan være med til at forbedre funktionen af ​​den defekte DNA-polymerase. Vores resultater baner vejen for en helt ny behandlingsstrategi," siger Claes Gustafsson, professor i medicinalkemi.

Fra laboratorium til medicin

Mere end tyve års grundforskning førte til opdagelsen af ​​PZL-A. Molekylet blev identificeret efter at have analyseret hundredvis af kemiske forbindelser i samarbejde med Pretzel Therapeutics, med en anden af ​​undersøgelsens hovedforfattere, vicepræsident for kemi Simon Giroux, der leder den kemiske udvikling af molekylet. Indtil videre er molekylet blevet undersøgt i celler fra patienter såvel som i dyremodeller.

Sebastian Valenzuela, en ph.d.-studerende ved Sahlgrenska Academy, analyserede strukturen af ​​molekylet, herunder kryo-elektronmikroskopi.

"Vi viser præcis, hvor molekylet binder mellem to separate kæder af enzymet. Bindingsstedet er ekstremt specifikt, hvilket hjælper os med at forstå, hvordan enzymet virker, og hvordan vi kan påvirke det," siger Sebastian Valenzuela, førsteforfatter af undersøgelsen.

Brezel-terapien vil snart begynde fase I-forsøg med en raffineret version af molekylet for at teste dets sikkerhed hos raske frivillige. Da mitokondriel DNA-mangel også observeres i andre mitokondrielle, aldersrelaterede og neurodegenerative sygdomme, kan stoffer, der ligner PZL-A, få bredere terapeutisk anvendelse. Pretzel Therapeutics er en del af Gothenburg Region Life Sciences Cluster, med dens svenske aktiviteter udført i Goco Health Innovation City og dets hovedkvarter i Waltham, Massachusetts, uden for Boston.

Kilder: