Une molécule révolutionnaire offre un espoir pour traiter les maladies mitochondriales rares

Une molécule révolutionnaire offre un espoir pour traiter les maladies mitochondriales rares

Une avancée médicale pourrait conduire au premier traitement de maladies rares mais graves dans lesquelles des défauts génétiques perturbent la production d’énergie cellulaire. Des chercheurs de l’Université de Göteborg ont identifié une molécule qui permet le bon fonctionnement d’un plus grand nombre de mitochondries.

Les maladies mitochondriales causées par des mutations Polg varient en gravité. Chez les jeunes enfants, ces maladies peuvent rapidement entraîner des lésions cérébrales et des problèmes hépatiques potentiellement mortels, tandis que d’autres souffrent de faiblesse musculaire, d’épilepsie et de défaillance d’organes plus tard dans l’enfance. Les mutations POLG ont récemment attiré l'attention des médias lorsque le prince Frederik de Nassau, au Luxembourg, est décédé en mars 2025 à seulement 22 ans.

Le gène Polg régule la production d'ADN polymérase gamma, une enzyme qui copie l'ADN mitochondrial. Sans elles, les mitochondries ne peuvent pas fonctionner normalement et ne peuvent donc pas fournir d’énergie à la cellule.

Une percée

Maria Falkenberg et Claes Gustafsson, professeurs à l'Académie Sahlgrlenska de l'Université de Göteborg, ont dirigé les travaux à l'origine de l'étude, qui a maintenant été publiée dans la revueNature.

Nous montrons que la molécule PZL-A peut restaurer la fonction de l’ADN polymérase gamma mutante et améliorer la synthèse de l’ADN mitochondrial dans les cellules des patients. Cela améliore la capacité des mitochondries à fournir de l’énergie à la cellule. "

Maria Falkenberg, professeur de sciences de laboratoire biomédical

"Il s'agit d'une avancée majeure car nous pouvons démontrer pour la première fois qu'une petite molécule peut contribuer à améliorer la fonction de l'ADN polymérase défectueuse. Nos résultats ouvrent la voie à une toute nouvelle stratégie de traitement", déclare Claes Gustafsson, professeur de chimie médicinale.

Du laboratoire au médicament

Plus de vingt ans de recherche fondamentale ont conduit à la découverte du PZL-A. La molécule a été identifiée après avoir analysé des centaines de composés chimiques en collaboration avec Pretzel Therapeutics, avec un autre des principaux auteurs de l'étude, le vice-président de la chimie Simon Giroux, dirigeant le développement chimique de la molécule. Jusqu’à présent, la molécule a été étudiée dans des cellules de patients ainsi que dans des modèles animaux.

Sebastian Valenzuela, doctorant à l'Académie Sahlgrenska, a analysé la structure de la molécule, notamment par cryomicroscopie électronique.

"Nous montrons exactement où la molécule se lie entre deux chaînes distinctes de l'enzyme. Le site de liaison est extrêmement spécifique, ce qui nous aide à comprendre comment fonctionne l'enzyme et comment nous pouvons l'influencer", explique Sebastian Valenzuela, premier auteur de l'étude.

Le traitement Brezel va bientôt commencer les essais de phase I avec une version raffinée de la molécule pour tester sa sécurité chez des volontaires sains. Étant donné qu’un déficit en ADN mitochondrial est également observé dans d’autres maladies mitochondriales, liées à l’âge et neurodégénératives, des substances similaires au PZL-A pourraient bénéficier d’une utilisation thérapeutique plus large. Pretzel Therapeutics fait partie du cluster des sciences de la vie de la région de Göteborg, dont les opérations suédoises sont menées à Goco Health Innovation City et à son siège social à Waltham, dans le Massachusetts, à l'extérieur de Boston.

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