Doorbraakmolecuul biedt hoop voor de behandeling van zeldzame mitochondriale ziekten

Doorbraakmolecuul biedt hoop voor de behandeling van zeldzame mitochondriale ziekten

Een medische doorbraak zou kunnen leiden tot de eerste behandeling voor zeldzame maar ernstige ziekten waarbij genetische defecten de cellulaire energieproductie verstoren. Onderzoekers van de Universiteit van Göteborg hebben een molecuul geïdentificeerd dat ervoor zorgt dat meer mitochondriën goed functioneren.

Mitochondriale ziekten veroorzaakt door Polg-mutaties variëren in ernst. Bij jonge kinderen kunnen deze ziekten snel leiden tot hersenbeschadiging en levensbedreigende leverproblemen, terwijl anderen later in de kindertijd last krijgen van spierzwakte, epilepsie en orgaanfalen. POLG-mutaties kwamen onlangs onder de media-aandacht toen Prins Frederik van Nassau, Luxemburg, in maart 2025 op slechts 22-jarige leeftijd stierf.

Het Polg-gen reguleert de productie van DNA-polymerase-gamma, een enzym dat mitochondriaal DNA kopieert. Zonder hen kunnen de mitochondriën niet normaal functioneren en kunnen ze de cel dus niet van energie voorzien.

Een doorbraak

Maria Falkenberg en Claes Gustafsson, professoren aan de Sahlgrlenska Academie van de Universiteit van Göteborg, leidden het werk achter de studie, die nu is gepubliceerd in het tijdschriftNatuur.

We laten zien dat het molecuul PZL-A de functie van mutant DNA-polymerase-gamma kan herstellen en de synthese van mitochondriaal DNA in cellen van patiënten kan verbeteren. Dit verbetert het vermogen van de mitochondriën om energie aan de cel te leveren. “

Maria Falkenberg, hoogleraar biomedische laboratoriumwetenschappen

“Dit is een doorbraak omdat we voor het eerst kunnen aantonen dat een klein molecuul de functie van het defecte DNA-polymerase kan helpen verbeteren. Onze resultaten maken de weg vrij voor een geheel nieuwe behandelstrategie”, zegt Claes Gustafsson, hoogleraar Medicinale Chemie.

Van laboratorium tot medicatie

Meer dan twintig jaar fundamenteel onderzoek leidde tot de ontdekking van PZL-A. Het molecuul werd geïdentificeerd na analyse van honderden chemische verbindingen in samenwerking met Pretzel Therapeutics, waarbij een andere hoofdauteur van het onderzoek, vice-president scheikunde Simon Giroux, de chemische ontwikkeling van het molecuul leidde. Tot nu toe is het molecuul bestudeerd in cellen van patiënten en in diermodellen.

Sebastian Valenzuela, een promovendus aan de Sahlgrenska Academie, analyseerde de structuur van het molecuul, inclusief cryo-elektronenmicroscopie.

“We laten precies zien waar het molecuul bindt tussen twee afzonderlijke ketens van het enzym. De bindingsplaats is extreem specifiek, waardoor we begrijpen hoe het enzym werkt en hoe we het kunnen beïnvloeden”, zegt Sebastian Valenzuela, eerste auteur van het onderzoek.

Het Brezel-therapeuticum zal binnenkort beginnen met Fase I-onderzoeken met een verfijnde versie van het molecuul om de veiligheid ervan bij gezonde vrijwilligers te testen. Omdat mitochondriaal DNA-deficiëntie ook wordt waargenomen bij andere mitochondriale, leeftijdsgebonden en neurodegeneratieve ziekten, kunnen stoffen die vergelijkbaar zijn met PZL-A een breder therapeutisch gebruik krijgen. Pretzel Therapeutics maakt deel uit van het Life Sciences Cluster van de regio Gothenburg, waarvan de Zweedse activiteiten worden uitgevoerd in Goco Health Innovation City en het hoofdkantoor in Waltham, Massachusetts, buiten Boston.

Bronnen: