Molécula inovadora oferece esperança para o tratamento de doenças mitocondriais raras

Molécula inovadora oferece esperança para o tratamento de doenças mitocondriais raras

Um avanço médico poderá levar ao primeiro tratamento para doenças raras mas graves, nas quais defeitos genéticos perturbam a produção de energia celular. Pesquisadores da Universidade de Gotemburgo identificaram uma molécula que faz com que mais mitocôndrias funcionem adequadamente.

As doenças mitocondriais causadas por mutações de Polg variam em gravidade. Em crianças pequenas, estas doenças podem causar rapidamente danos cerebrais e problemas hepáticos potencialmente fatais, enquanto outras apresentam fraqueza muscular, epilepsia e falência de órgãos mais tarde na infância. As mutações do POLG chamaram recentemente a atenção da mídia quando o Príncipe Frederik de Nassau, Luxemburgo, morreu em março de 2025, com apenas 22 anos de idade.

O gene Polg regula a produção de DNA polimerase gama, uma enzima que copia o DNA mitocondrial. Sem eles, as mitocôndrias não podem funcionar normalmente e, portanto, não podem fornecer energia à célula.

Um avanço

Maria Falkenberg e Claes Gustafsson, professores da Academia Sahlgrlenska da Universidade de Gotemburgo, lideraram o trabalho por trás do estudo, que agora foi publicado na revistaNatureza.

Mostramos que a molécula PZL-A pode restaurar a função da DNA polimerase gama mutante e melhorar a síntese de DNA mitocondrial em células de pacientes. Isso melhora a capacidade das mitocôndrias de fornecer energia à célula. “

Maria Falkenberg, professora de ciências laboratoriais biomédicas

“Este é um avanço porque podemos demonstrar pela primeira vez que uma pequena molécula pode ajudar a melhorar a função da DNA polimerase defeituosa. Os nossos resultados abrem caminho para uma estratégia de tratamento completamente nova”, diz Claes Gustafsson, professor de Química Medicinal.

Do laboratório à medicação

Mais de vinte anos de pesquisa básica levaram à descoberta do PZL-A. A molécula foi identificada após análise de centenas de compostos químicos em colaboração com a Pretzel Therapeutics, com outro dos principais autores do estudo, o vice-presidente de Química Simon Giroux, liderando o desenvolvimento químico da molécula. Até agora, a molécula foi estudada em células de pacientes e também em modelos animais.

Sebastian Valenzuela, aluno de doutorado da Sahlgrenska Academy, analisou a estrutura da molécula, incluindo microscopia crioeletrônica.

“Mostramos exatamente onde a molécula se liga entre duas cadeias separadas da enzima. O local de ligação é extremamente específico, o que nos ajuda a entender como a enzima funciona e como podemos influenciá-la”, diz Sebastian Valenzuela, primeiro autor do estudo.

A terapêutica Brezel iniciará em breve os ensaios de Fase I com uma versão refinada da molécula para testar a sua segurança em voluntários saudáveis. Como a deficiência de DNA mitocondrial também é observada em outras doenças mitocondriais, relacionadas à idade e neurodegenerativas, substâncias semelhantes ao PZL-A podem ganhar uso terapêutico mais amplo. A Pretzel Therapeutics faz parte do Cluster de Ciências da Vida da Região de Gotemburgo, com operações suecas conduzidas na Goco Health Innovation City e sede em Waltham, Massachusetts, nos arredores de Boston.

Fontes: