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突破性分子为治疗罕见线粒体疾病带来希望
一项医学突破可能会导致首次治疗罕见但严重的疾病，这些疾病的遗传缺陷会破坏细胞能量的产生。哥德堡大学的研究人员发现了一种可以使更多线粒体正常发挥功能的分子。 Polg 突变引起的线粒体疾病的严重程度各不相同。对于幼儿来说，这些疾病会迅速导致脑损伤和危及生命的肝脏问题，而其他疾病则在童年后期出现肌肉无力、癫痫和器官衰竭。卢森堡拿骚的弗雷德里克王子于 2025 年 3 月去世，年仅 22 岁，POLG 突变最近引起了媒体的关注。 Polg 基因调节...
突破性分子为治疗罕见线粒体疾病带来希望
一项医学突破可能会导致首次治疗罕见但严重的疾病，这些疾病的遗传缺陷会破坏细胞能量的产生。哥德堡大学的研究人员发现了一种可以使更多线粒体正常发挥功能的分子。
Polg 突变引起的线粒体疾病的严重程度各不相同。对于幼儿来说，这些疾病会迅速导致脑损伤和危及生命的肝脏问题，而其他疾病则在童年后期出现肌肉无力、癫痫和器官衰竭。卢森堡拿骚的弗雷德里克王子于 2025 年 3 月去世，年仅 22 岁，POLG 突变最近引起了媒体的关注。
Polg 基因调节 DNA 聚合酶 γ 的产生，这是一种复制线粒体 DNA 的酶。没有它们，线粒体就无法正常运作，因此无法为细胞提供能量。
一个突破
哥德堡大学 Sahlgrlenska 学院的教授 Maria Falkenberg 和 Claes Gustafsson 领导了这项研究，该研究现已发表在该杂志上自然。
我们证明，PZL-A 分子可以恢复突变 DNA 聚合酶 γ 的功能，并改善患者细胞中线粒体 DNA 的合成。这提高了线粒体为细胞提供能量的能力。 “
Maria Falkenberg，生物医学实验室科学教授
“这是一项突破，因为我们首次证明小分子可以帮助改善有缺陷的 DNA 聚合酶的功能。我们的结果为全新的治疗策略铺平了道路，”药物化学教授 Claes Gustafsson 说。
从实验室到药物
二十多年的基础研究导致了 PZL-A 的发现。该分子是在与 Pretzel Therapeutics 合作分析数百种化合物后确定的，该研究的另一位主要作者、化学副总裁 Simon Giroux 领导了该分子的化学开发。到目前为止，该分子已在患者细胞和动物模型中进行了研究。
萨尔格伦斯卡学院的博士生塞巴斯蒂安·瓦伦苏埃拉（Sebastian Valenzuela）分析了该分子的结构，包括冷冻电子显微镜。
“我们准确地显示了分子在酶的两条独立链之间结合的位置。结合位点非常特异，这有助于我们了解酶的工作原理以及我们如何影响它，”该研究的第一作者 Sebastian Valenzuela 说。
Brezel 疗法很快将开始对该分子的改进版本进行一期试验，以测试其在健康志愿者中的安全性。由于在其他线粒体疾病、年龄相关疾病和神经退行性疾病中也观察到线粒体 DNA 缺陷，因此类似于 PZL-A 的物质可能会获得更广泛的治疗用途。 Pretzel Therapeutics 是哥德堡地区生命科学集群的一部分，其瑞典业务在 Goco 健康创新城开展，总部位于波士顿郊外的马萨诸塞州沃尔瑟姆。
资料来源：
巴伦苏埃拉，S.，等人。 （2025）。小分子恢复突变线粒体 DNA 聚合酶活性。 自然。 doi.org/10.1038/s41586-025-08856-9 。