Tidlige hjerneændringer i Huntingtons sygdom blev opdaget to årtier før symptomerne

Tidlige hjerneændringer i Huntingtons sygdom blev opdaget to årtier før symptomerne

Subtile ændringer i hjernen, som kan påvises gennem avanceret billeddannelse, blod- og spinalvæskeanalyse, forekommer cirka tyve år før en klinisk motorisk diagnose hos mennesker med Huntingtons sygdom, foreslår en ny undersøgelse ledet af UCL-forskere.

Forskningen, offentliggjort iNaturmedicinvar i samarbejde med eksperter ved universiteterne i Glasgow, Gøteborg, Iowa og Cambridge.

Holdet fandt ud af, at funktioner som bevægelse, tænkning eller adfærd forblev normale længe før symptomerne på Huntingtons sygdom begyndte, men subtile hjerneændringer fandt sted op til to årtier før det.

Disse resultater baner vejen for fremtidige forebyggende kliniske forsøg og giver håb om tidligere indgreb, der kan bevare hjernefunktionen og forbedre resultaterne for mennesker med risiko for at udvikle Huntingtons sygdom.

Huntingtons sygdom er en ødelæggende neurodegenerativ sygdom, der påvirker bevægelse, tænkning og adfærd. Det er en genetisk sygdom, og mennesker med en berørt forælder har 50 % chance for at arve mutationen Huntingtons sygdom, hvilket betyder, at de vil udvikle symptomer på sygdommen - typisk midt i præsidentperioden.

Sygdommen er forårsaget af gentagne udvidelser af tre DNA-blokke (c, a og g) iHuntingtinGene. Denne sekvens har en tendens til at udvide sig kontinuerligt i visse celler gennem en persons liv, i en proces kendt som somatisk CAG-ekspansion. Denne igangværende udvidelse accelererer neurodegeneration og gør hjerneceller mere sårbare over tid.

Til den nye undersøgelse kiggede forskere på 57 personer med udvidelsen af ​​Huntingtons sygdomsgenet, beregnet i gennemsnit 23,2 år efter en forudsagt klinisk motorisk diagnose.

De blev undersøgt to gange i løbet af omkring fem år for at se, hvordan deres kroppe og hjerner ændrede sig over tid. Deres resultater blev sammenlignet med 46 kontroldeltagere, der var tæt matchet på alder, køn og uddannelsesniveau.

Som en del af undersøgelsen meldte alle deltagere sig frivilligt til at gennemgå omfattende vurderinger af deres tænkning, bevægelse og adfærd, såvel som deres hjernescanning og blod- og spinalvæskeprøver.

Det er vigtigt, at udvidelsen af ​​HD-gengruppen i løbet af undersøgelsesperioden ikke viste nogen nedgang i klinisk funktion (tænkning, bevægelse eller adfærd) sammenlignet med den tæt matchede kontrolgruppe.

Der blev dog påvist subtile ændringer i hjernescanninger og spinalvæskebiomarkører hos dem med HS sammenlignet med kontrolgruppen. Dette tyder på, at den neurodegenerative proces opstår længe før symptomerne er synlige, og før en klinisk motorisk diagnose.

Specifikt identificerede forskerne øgede niveauer af neurofilament light chain (NFL), et protein frigivet til spinalvæsken, når neuroner er skadet, og reducerede niveauer af prorenkephalin (PENK), en neuropeptidmarkør for sund neurontilstand, der kan afspejle ændringer i hjernens reaktion på neurodegeneration.

Vores undersøgelse understøtter vigtigheden af ​​somatisk CAG-gentagelsesudvidelse, der driver de tidligste neuropatologiske ændringer af sygdommen hos mennesker med HD-udvidelsen af ​​HD-genet. Jeg vil gerne takke deltagerne i vores unge voksne undersøgelse for deres dedikation og engagement i de sidste fem år, vi håber at gøre kliniske forsøg for at forhindre Huntingtons sygdom til en realitet i de næste par år. “

Professor Sarah Tabrizi, seniorforfatter, UCL Huntington's Disease Research Center og UK Dementia Research Institute ved UCL

Resultaterne tyder på, at der er et behandlingsvindue, potentielt årtier før symptomer er til stede, med risiko for at udvikle sygdommen og fungere normalt, på trods af tegn på subtil, tidlig neurodegeneration. Identifikation af disse tidlige sygdomsmarkører er afgørende for fremtidige kliniske forsøg for at afgøre, om en behandling har en effekt.

Undersøgelsens medførsteforfatter, Dr. Rachael Scahill (UCL Huntington Research Center og UCL Queen Square Institute of Neurology), sagde: "Denne unikke kohorte af individer med HD-ekspansion og kontroldeltagere giver os hidtil uset indsigt i de allertidligste sygdomsprocesser, før starten af ​​kliniske symptomer, hvilket har implikationer, ikke kun for andre neurodegenerative sygdomme, men også Alzheimers sygdom."

Denne undersøgelse er den første til at etablere en direkte sammenhæng mellem somatisk CAG-gentagelsesudvidelse målt i blod og tidlige hjerneændringer hos mennesker, årtier før den kliniske motoriske diagnose i Huntingtons sygdom.

Mens somatisk CAG-udvidelse allerede var kendt for at fremskynde neurodegeneration, viser denne forskning, hvordan den reagerer aktivt på de tidligst påviselige ændringer i hjernen i caudatum og putamen, regioner, der er kritiske for bevægelse og tanke.

Ved at vise, at ændringer i somatisk CAG-ekspansion målt i blod forudsiger ændringer i hjernevolumen og andre neurodegenerationsmarkører, giver resultaterne afgørende beviser for at understøtte hypotesen om, at somatisk CAG-ekspansion er en vigtig drivkraft for neurodegeneration.

Med behandlinger til at undertrykke CAG somatisk gentagne ekspansion i øjeblikket under udvikling, validerer dette arbejde denne mekanistiske proces som et lovende terapeutisk mål og repræsenterer et kritisk fremskridt mod fremtidige forebyggelsesforsøg i Huntingtons sygdom.

Dr. Mena Farag (UCL Huntington's Disease Research Center og UCL Queen Square Institute of Neurology), undersøgelsens medførsteforfatter, tilføjede: "Disse resultater er særligt aktuelle, da det HS-terapeutiske landskab udvides og bevæger sig mod forebyggende kliniske forsøg."

Finansiering til dette arbejde kom fra Wellcome og CHDI Foundation. Forskningen blev også støttet af National Institute for Health and Care Research (NIHR) Biomedical Research Center ved UCLH og omfattede NIHR Clinical Research Facility ved UCLH.

Professor Sarah Tabrizi diskuterer denne forskning og dens implikationer for Jenna Heilman fra HD Youth Organization (HDYO) i en film, "Breaking Barriers", udgivet tirsdag den 21. januar 2025.

Kilder: