Los primeros cambios cerebrales en la enfermedad de Huntington se detectaron dos décadas antes de los síntomas

Los primeros cambios cerebrales en la enfermedad de Huntington se detectaron dos décadas antes de los síntomas

Los cambios sutiles en el cerebro, detectables mediante imágenes avanzadas, análisis de sangre y líquido cefalorraquídeo, ocurren aproximadamente veinte años antes de un diagnóstico motor clínico en personas con enfermedad de Huntington, sugiere un nuevo estudio dirigido por investigadores de la UCL.

La investigación, publicada enmedicina naturalFue en colaboración con expertos de las universidades de Glasgow, Gotemburgo, Iowa y Cambridge.

El equipo descubrió que funciones como el movimiento, el pensamiento o el comportamiento permanecían normales mucho antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad de Huntington, pero se produjeron cambios cerebrales sutiles hasta dos décadas antes.

Estos resultados allanaron el camino para futuros ensayos clínicos preventivos, ofreciendo esperanza para intervenciones más tempranas que podrían preservar la función cerebral y mejorar los resultados para las personas en riesgo de desarrollar la enfermedad de Huntington.

La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa devastadora que afecta el movimiento, el pensamiento y el comportamiento. Es una enfermedad genética, y las personas con un padre afectado tienen un 50% de posibilidades de heredar la mutación de la enfermedad de Huntington, lo que significa que desarrollarán síntomas de la enfermedad, generalmente a mitad de la presidencia.

La enfermedad es causada por expansiones repetidas de tres bloques de ADN (c, a y g) en elCazandoGene. Esta secuencia tiende a expandirse continuamente en ciertas células a lo largo de la vida de una persona, en un proceso conocido como expansión somática CAG. Esta expansión continua acelera la neurodegeneración y hace que las células cerebrales sean más vulnerables con el tiempo.

Para el nuevo estudio, los investigadores observaron a 57 personas con la expansión del gen de la enfermedad de Huntington, calculada en promedio 23,2 años después de un diagnóstico motor clínico previsto.

Fueron examinados dos veces durante unos cinco años para ver cómo sus cuerpos y cerebros cambiaban con el tiempo. Sus resultados se compararon con 46 participantes de control muy similares en edad, género y nivel educativo.

Como parte del estudio, todos los participantes se ofrecieron como voluntarios para someterse a evaluaciones integrales de su pensamiento, movimiento y comportamiento, así como a escáneres cerebrales y muestras de sangre y líquido espinal.

Es importante destacar que la expansión del grupo de genes de la EH durante el período de estudio no mostró ninguna disminución en la función clínica (pensamiento, movimiento o comportamiento) en comparación con el grupo de control estrechamente similar.

Sin embargo, se detectaron cambios sutiles en los escáneres cerebrales y los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo de aquellos con EH en comparación con el grupo de control. Esto sugiere que el proceso neurodegenerativo ocurre mucho antes de que los síntomas sean evidentes y antes de un diagnóstico clínico motor.

Específicamente, los investigadores identificaron niveles elevados de cadena ligera de neurofilamentos (NFL), una proteína liberada en el líquido cefalorraquídeo cuando las neuronas se lesionan, y niveles reducidos de prorencefalina (PENK), un neuropéptido marcador del estado de las neuronas sanas que puede reflejar cambios en la respuesta del cerebro a la neurodegeneración.

Nuestro estudio respalda la importancia de la expansión de repeticiones CAG somáticas que impulsa los cambios neuropatológicos más tempranos de la enfermedad en humanos con la expansión del gen de la EH. Me gustaría agradecer a los participantes en nuestro estudio de adultos jóvenes por su dedicación y compromiso durante los últimos cinco años. Esperamos hacer realidad los ensayos clínicos para prevenir la enfermedad de Huntington en los próximos años. “

Profesora Sarah Tabrizi, autora principal, Centro de Investigación de la Enfermedad de Huntington de la UCL y Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido en la UCL

Los resultados sugieren que existe una ventana de tratamiento, potencialmente décadas antes de que se presenten los síntomas, en riesgo de desarrollar la enfermedad y funcionar normalmente, a pesar de la evidencia de una neurodegeneración temprana y sutil. La identificación de estos marcadores tempranos de la enfermedad es esencial para que futuros ensayos clínicos determinen si un tratamiento tiene efecto.

El coprimer autor del estudio, el Dr. Rachael Scahill (Centro de Investigación Huntington de UCL y Instituto de Neurología Queen Square de UCL), dijo: "Esta cohorte única de individuos con participantes de expansión y control de la EH nos proporciona una visión sin precedentes de los procesos más tempranos de la enfermedad, antes de la aparición de los síntomas clínicos, lo que tiene implicaciones no sólo para la enfermedad de Huntington sino también para otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer".

Este estudio es el primero en establecer un vínculo directo entre la expansión de repeticiones CAG somáticas medida en sangre y los cambios cerebrales tempranos en humanos, décadas antes del diagnóstico motor clínico de la enfermedad de Huntington.

Si bien ya se sabía que la expansión somática de CAG aceleraba la neurodegeneración, esta investigación muestra cómo responde activamente a los primeros cambios detectables en el cerebro en el caudado y el putamen, regiones críticas para el movimiento y el pensamiento.

Al mostrar que los cambios en la expansión somática de CAG medidos en sangre predicen los cambios en el volumen cerebral y otros marcadores de neurodegeneración, los resultados proporcionan evidencia crucial para respaldar la hipótesis de que la expansión somática de CAG es un importante impulsor de la neurodegeneración.

Con tratamientos para suprimir la expansión de la repetición somática CAG actualmente en desarrollo, este trabajo valida este proceso mecanicista como un objetivo terapéutico prometedor y representa un avance crítico hacia futuros intentos de prevención en la enfermedad de Huntington.

El Dr. Mena Farag (Centro de Investigación de la Enfermedad de Huntington de la UCL y el Instituto de Neurología Queen Square de la UCL), coautor principal del estudio, añadió: "Estos resultados son particularmente oportunos a medida que el panorama terapéutico de la EH se está expandiendo y avanzando hacia ensayos clínicos preventivos".

La financiación para este trabajo provino de Wellcome y la Fundación CHDI. La investigación también fue apoyada por el Centro de Investigación Biomédica del Instituto Nacional de Investigación en Salud y Atención (NIHR) de la UCLH e incluyó el Centro de Investigación Clínica NIHR de la UCLH.

La profesora Sarah Tabrizi analiza esta investigación y sus implicaciones para Jenna Heilman de la Organización Juvenil HD (HDYO) en una película, “Breaking Barriers”, estrenada el martes 21 de enero de 2025.

Fuentes: