Les premiers changements cérébraux liés à la maladie de Huntington ont été détectés deux décennies avant les symptômes

Les premiers changements cérébraux liés à la maladie de Huntington ont été détectés deux décennies avant les symptômes

Des changements subtils dans le cerveau, détectables grâce à l'imagerie avancée, à l'analyse du sang et du liquide céphalo-rachidien, se produisent environ vingt ans avant un diagnostic moteur clinique chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington, suggère une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'UCL.

La recherche, publiée dansMédecine naturelleétait en collaboration avec des experts des universités de Glasgow, Göteborg, Iowa et Cambridge.

L'équipe a découvert que des fonctions telles que le mouvement, la pensée ou le comportement restaient normales bien avant l'apparition des symptômes de la maladie de Huntington, mais que de subtils changements cérébraux avaient eu lieu jusqu'à deux décennies auparavant.

Ces résultats ouvrent la voie à de futurs essais cliniques préventifs, laissant espérer des interventions plus précoces susceptibles de préserver la fonction cérébrale et d'améliorer les résultats pour les personnes à risque de développer la maladie de Huntington.

La maladie de Huntington est une maladie neurodégénérative dévastatrice qui affecte le mouvement, la pensée et le comportement. Il s'agit d'une maladie génétique et les personnes dont un parent est atteint ont 50 % de chances d'hériter de la mutation de la maladie de Huntington, ce qui signifie qu'elles développeront des symptômes de la maladie, généralement au milieu de la présidence.

La maladie est causée par des expansions répétées de trois blocs d'ADN (c, a et g) dans leHuntingtineGène. Cette séquence a tendance à se développer continuellement dans certaines cellules tout au long de la vie d'une personne, selon un processus appelé expansion somatique du CAG. Cette expansion continue accélère la neurodégénérescence et rend les cellules cérébrales plus vulnérables au fil du temps.

Pour la nouvelle étude, les chercheurs ont examiné 57 personnes présentant une expansion du gène de la maladie de Huntington, calculée en moyenne 23,2 ans après un diagnostic moteur clinique prédit.

Ils ont été examinés deux fois pendant environ cinq ans pour voir comment leur corps et leur cerveau évoluaient au fil du temps. Leurs résultats ont été comparés à ceux de 46 participants témoins étroitement appariés en termes d’âge, de sexe et de niveau d’éducation.

Dans le cadre de l'étude, tous les participants se sont portés volontaires pour subir des évaluations complètes de leur pensée, de leurs mouvements et de leur comportement, ainsi que de leur scanner cérébral et de leurs échantillons de sang et de liquide céphalo-rachidien.

Il est important de noter que l’expansion du groupe du gène MH au cours de la période d’étude n’a montré aucun déclin de la fonction clinique (pensée, mouvement ou comportement) par rapport au groupe témoin étroitement apparié.

Cependant, des changements subtils ont été détectés dans les scintigraphies cérébrales et les biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien des personnes atteintes de MH par rapport au groupe témoin. Cela suggère que le processus neurodégénératif se produit bien avant l’apparition des symptômes et avant un diagnostic moteur clinique.

Plus précisément, les chercheurs ont identifié des niveaux accrus de chaîne légère de neurofilament (NFL), une protéine libérée dans le liquide céphalo-rachidien lorsque les neurones sont blessés, et des niveaux réduits de prorenképhaline (PENK), un marqueur neuropeptidique de l'état neuronal sain qui peut refléter des changements dans la réponse cérébrale à la neurodégénérescence.

Notre étude confirme l'importance de l'expansion des répétitions somatiques du CAG à l'origine des premiers changements neuropathologiques de la maladie chez l'homme avec l'expansion du gène MH. Je tiens à remercier les participants à notre étude sur les jeunes adultes pour leur dévouement et leur engagement au cours des cinq dernières années. Nous espérons faire des essais cliniques visant à prévenir la maladie de Huntington une réalité dans les prochaines années. "

Professeur Sarah Tabrizi, auteur principal, Centre de recherche sur la maladie de Huntington de l'UCL et Institut britannique de recherche sur la démence à l'UCL

Les résultats suggèrent qu’il existe une fenêtre de traitement, potentiellement des décennies avant l’apparition des symptômes, avec un risque de développer la maladie et de fonctionner normalement, malgré les preuves d’une neurodégénérescence subtile et précoce. L’identification de ces marqueurs précoces de la maladie est essentielle pour les futurs essais cliniques afin de déterminer si un traitement a un effet.

Le co-premier auteur de l'étude, le Dr Rachael Scahill (UCL Huntington Research Center et UCL Queen Square Institute of Neurology), a déclaré : « Cette cohorte unique d'individus avec des participants à l'expansion et au contrôle de la MH nous fournit un aperçu sans précédent des tout premiers processus de la maladie, avant l'apparition des symptômes cliniques, ce qui a des implications non seulement pour la maladie de Huntington mais également pour d'autres maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer.

Cette étude est la première à établir un lien direct entre l'expansion somatique des répétitions de CAG mesurée dans le sang et les modifications cérébrales précoces chez l'homme, des décennies avant le diagnostic moteur clinique de la maladie de Huntington.

Alors que l’on savait déjà que l’expansion somatique du CAG accélère la neurodégénérescence, cette recherche montre comment elle répond activement aux premiers changements détectables dans le cerveau au niveau du caudé et du putamen, des régions essentielles au mouvement et à la pensée.

En montrant que les modifications de l’expansion somatique des CAG mesurées dans le sang prédisent les modifications du volume cérébral et d’autres marqueurs de neurodégénérescence, les résultats fournissent des preuves cruciales pour étayer l’hypothèse selon laquelle l’expansion somatique des CAG est un moteur important de la neurodégénérescence.

Avec des traitements visant à supprimer l'expansion des répétitions somatiques du CAG actuellement en cours de développement, ces travaux valident ce processus mécaniste en tant que cible thérapeutique prometteuse et représentent une avancée cruciale vers de futures tentatives de prévention de la maladie de Huntington.

Le Dr Mena Farag (Centre de recherche sur la maladie de Huntington de l'UCL et Institut de neurologie de l'UCL Queen Square), co-premier auteur de l'étude, a ajouté : « Ces résultats arrivent particulièrement à point nommé alors que le paysage thérapeutique de la MH s'étend et s'oriente vers des essais cliniques préventifs. »

Le financement de ce travail est venu de Wellcome et de la Fondation CHDI. La recherche a également été soutenue par le centre de recherche biomédicale du National Institute for Health and Care Research (NIHR) de l'UCLH et comprenait le centre de recherche clinique du NIHR de l'UCLH.

Le professeur Sarah Tabrizi discute de cette recherche et de ses implications pour Jenna Heilman de la HD Youth Organization (HDYO) dans un film intitulé « Breaking Barriers », sorti le mardi 21 janvier 2025.

Sources :