I primi cambiamenti cerebrali nella malattia di Huntington furono rilevati due decenni prima dei sintomi

I primi cambiamenti cerebrali nella malattia di Huntington furono rilevati due decenni prima dei sintomi

Sottili cambiamenti nel cervello, rilevabili attraverso l'imaging avanzato e l'analisi del sangue e del liquido spinale, si verificano circa vent'anni prima di una diagnosi clinica motoria nelle persone con malattia di Huntington, suggerisce un nuovo studio condotto dai ricercatori dell'UCL.

La ricerca, pubblicata inMedicina naturaleha collaborato con esperti delle università di Glasgow, Göteborg, Iowa e Cambridge.

Il team ha scoperto che funzioni come il movimento, il pensiero o il comportamento rimanevano normali molto prima della comparsa dei sintomi della malattia di Huntington, ma sottili cambiamenti cerebrali si erano verificati fino a due decenni prima.

Questi risultati aprono la strada a futuri studi clinici preventivi, offrendo speranza per interventi precoci che potrebbero preservare la funzione cerebrale e migliorare i risultati per le persone a rischio di sviluppare la malattia di Huntington.

La malattia di Huntington è una malattia neurodegenerativa devastante che colpisce il movimento, il pensiero e il comportamento. Si tratta di una malattia genetica e le persone con un genitore affetto hanno una probabilità del 50% di ereditare la mutazione della malattia di Huntington, il che significa che svilupperanno i sintomi della malattia, in genere a metà periodo presidenziale.

La malattia è causata da ripetute espansioni di tre blocchi di DNA (c, a e g) nelHuntingtinaGene. Questa sequenza tende ad espandersi continuamente in alcune cellule durante la vita di una persona, in un processo noto come espansione CAG somatica. Questa continua espansione accelera la neurodegenerazione e rende le cellule cerebrali più vulnerabili nel tempo.

Per il nuovo studio, i ricercatori hanno esaminato 57 persone con l'espansione del gene della malattia di Huntington, calcolata in media 23,2 anni dopo una diagnosi clinica motoria prevista.

Sono stati esaminati due volte nell'arco di circa cinque anni per vedere come i loro corpi e il loro cervello cambiavano nel tempo. I loro risultati sono stati confrontati con quelli di 46 partecipanti di controllo strettamente simili per età, sesso e livello di istruzione.

Come parte dello studio, tutti i partecipanti si sono offerti volontari per sottoporsi a valutazioni complete del loro pensiero, movimento e comportamento, nonché alla scansione del cervello e a campioni di sangue e liquido spinale.

È importante sottolineare che l'espansione del gruppo del gene HD durante il periodo di studio non ha mostrato alcun declino della funzione clinica (pensiero, movimento o comportamento) rispetto al gruppo di controllo strettamente corrispondente.

Tuttavia, sono stati rilevati sottili cambiamenti nelle scansioni cerebrali e nei biomarcatori del liquido spinale dei soggetti con MH rispetto al gruppo di controllo. Ciò suggerisce che il processo neurodegenerativo avviene molto prima che i sintomi siano evidenti e prima di una diagnosi clinica motoria.

Nello specifico, i ricercatori hanno identificato livelli aumentati di catene leggere dei neurofilamenti (NFL), una proteina rilasciata nel liquido spinale quando i neuroni sono danneggiati, e livelli ridotti di prorenkefalina (PENK), un marcatore neuropeptidico di uno stato neuronale sano che può riflettere cambiamenti nella risposta cerebrale alla neurodegenerazione.

Il nostro studio supporta l’importanza dell’espansione delle ripetizioni CAG somatiche che guida i primi cambiamenti neuropatologici della malattia negli esseri umani con l’espansione HD del gene HD. Vorrei ringraziare i partecipanti al nostro studio sui giovani adulti per la loro dedizione e impegno negli ultimi cinque anni. Speriamo di rendere gli studi clinici per prevenire la malattia di Huntington una realtà nei prossimi anni. “

La professoressa Sarah Tabrizi, autrice senior, Centro di ricerca sulla malattia di Huntington dell’UCL e Istituto di ricerca sulla demenza del Regno Unito presso l’UCL

I risultati suggeriscono che esiste una finestra di trattamento, potenzialmente decenni prima della comparsa dei sintomi, a rischio di sviluppare la malattia e di funzionare normalmente, nonostante l’evidenza di una neurodegenerazione precoce e subdola. L’identificazione di questi marcatori precoci della malattia è essenziale per futuri studi clinici per determinare se un trattamento ha un effetto.

La coautrice dello studio, la dottoressa Rachael Scahill (UCL Huntington Research Center e UCL Queen Square Institute of Neurology), ha dichiarato: "Questa coorte unica di individui con partecipanti all'espansione MH e al controllo ci fornisce una visione senza precedenti dei primissimi processi patologici, prima della comparsa dei sintomi clinici, che ha implicazioni non solo per la malattia di Huntington ma anche per altre malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer".

Questo studio è il primo a stabilire un collegamento diretto tra l’espansione delle ripetizioni CAG somatiche misurata nel sangue e i primi cambiamenti cerebrali negli esseri umani, decenni prima della diagnosi clinica motoria nella malattia di Huntington.

Mentre era già noto che l’espansione somatica della CAG accelera la neurodegenerazione, questa ricerca mostra come risponde attivamente ai primi cambiamenti rilevabili nel cervello nel caudato e nel putamen, regioni critiche per il movimento e il pensiero.

Dimostrando che i cambiamenti dell’espansione CAG somatica misurati nel sangue predicono i cambiamenti del volume cerebrale e altri marcatori della neurodegenerazione, i risultati forniscono prove cruciali a sostegno dell’ipotesi che l’espansione CAG somatica sia un importante motore della neurodegenerazione.

Con i trattamenti per sopprimere l'espansione delle ripetizioni somatiche CAG attualmente in sviluppo, questo lavoro convalida questo processo meccanicistico come un bersaglio terapeutico promettente e rappresenta un progresso fondamentale verso futuri tentativi di prevenzione nella malattia di Huntington.

La Dott.ssa Mena Farag (Centro di ricerca sulla malattia di Huntington dell'UCL e Istituto di neurologia dell'UCL Queen Square), co-autrice dello studio, ha aggiunto: "Questi risultati sono particolarmente attuali in quanto il panorama terapeutico della MH si sta espandendo e si sta muovendo verso studi clinici preventivi".

Il finanziamento per questo lavoro è venuto da Wellcome e dalla Fondazione CHDI. La ricerca è stata supportata anche dal Centro di ricerca biomedica del National Institute for Health and Care Research (NIHR) presso l’UCLH e ha incluso la struttura di ricerca clinica del NIHR presso l’UCLH.

La professoressa Sarah Tabrizi discute questa ricerca e le sue implicazioni per Jenna Heilman della HD Youth Organization (HDYO) in un film, "Breaking Barriers", pubblicato martedì 21 gennaio 2025.

Fonti: