Vroege hersenveranderingen bij de ziekte van Huntington werden twintig jaar vóór de symptomen ontdekt

Vroege hersenveranderingen bij de ziekte van Huntington werden twintig jaar vóór de symptomen ontdekt

Subtiele veranderingen in de hersenen, waarneembaar door middel van geavanceerde beeldvorming, bloed- en ruggenmergvloeistofanalyse, vinden ongeveer twintig jaar vóór een klinische motorische diagnose plaats bij mensen met de ziekte van Huntington, suggereert een nieuwe studie onder leiding van UCL-onderzoekers.

Het onderzoek, gepubliceerd inNatuurlijke geneeskundegebeurde in samenwerking met experts van de universiteiten van Glasgow, Göteborg, Iowa en Cambridge.

Het team ontdekte dat functies zoals beweging, denken en gedrag normaal bleven lang vóór het begin van de symptomen van de ziekte van Huntington, maar dat er tot twintig jaar daarvoor subtiele veranderingen in de hersenen plaatsvonden.

Deze resultaten maken de weg vrij voor toekomstige preventieve klinische onderzoeken en bieden hoop op eerdere interventies die de hersenfunctie kunnen behouden en de resultaten kunnen verbeteren voor mensen die het risico lopen de ziekte van Huntington te ontwikkelen.

De ziekte van Huntington is een verwoestende neurodegeneratieve ziekte die beweging, denken en gedrag beïnvloedt. Het is een genetische ziekte en mensen met een getroffen ouder hebben 50% kans om de ZvH-mutatie te erven, wat betekent dat zij symptomen van de ziekte zullen ontwikkelen – meestal halverwege het presidentschap.

De ziekte wordt veroorzaakt door herhaalde uitbreidingen van drie DNA-blokken (c, a en g).HuntingtineGen. Deze reeks heeft de neiging zich voortdurend uit te breiden in bepaalde cellen gedurende het hele leven van een persoon, in een proces dat bekend staat als somatische CAG-expansie. Deze voortdurende expansie versnelt de neurodegeneratie en maakt hersencellen in de loop van de tijd kwetsbaarder.

Voor de nieuwe studie keken onderzoekers naar 57 mensen met de uitbreiding van het gen voor de ziekte van Huntington, berekend gemiddeld 23,2 jaar na een voorspelde klinische motorische diagnose.

Ze werden gedurende ongeveer vijf jaar tweemaal onderzocht om te zien hoe hun lichaam en hersenen in de loop van de tijd veranderden. Hun resultaten werden vergeleken met die van 46 controledeelnemers die qua leeftijd, geslacht en opleidingsniveau nauw bij elkaar pasten.

Als onderdeel van het onderzoek boden alle deelnemers zich vrijwillig aan om uitgebreide beoordelingen van hun denken, bewegen en gedrag te ondergaan, evenals hun hersenscan en bloed- en ruggenmergvloeistofmonsters.

Belangrijk is dat de uitbreiding van de ZvH-gengroep tijdens de onderzoeksperiode geen achteruitgang in het klinische functioneren (denken, bewegen of gedrag) liet zien vergeleken met de nauw passende controlegroep.

Er werden echter subtiele veranderingen gedetecteerd in hersenscans en biomarkers voor het ruggenmergvocht van mensen met de ZvH vergeleken met de controlegroep. Dit suggereert dat het neurodegeneratieve proces plaatsvindt lang voordat de symptomen duidelijk worden, en vóór een klinische motorische diagnose.

Concreet identificeerden de onderzoekers verhoogde niveaus van neurofilament lichte keten (NFL), een eiwit dat vrijkomt in het ruggenmergvocht wanneer neuronen gewond raken, en verlaagde niveaus van prorenkefaline (PENK), een neuropeptide-marker van een gezonde neurontoestand die veranderingen in de hersenreactie op neurodegeneratie kan weerspiegelen.

Onze studie ondersteunt het belang van somatische CAG-herhalingsuitbreiding die de vroegste neuropathologische veranderingen van de ziekte bij mensen aanstuurt met de ZvH-expansie van het ZvH-gen. Ik wil de deelnemers aan onze jongvolwassenenstudie bedanken voor hun toewijding en inzet gedurende de afgelopen vijf jaar. We hopen de komende jaren klinische onderzoeken te kunnen realiseren om de ziekte van Huntington te voorkomen. “

Professor Sarah Tabrizi, senior auteur, UCL Huntington’s Disease Research Center en het UK Dementia Research Institute aan de UCL

De resultaten suggereren dat er een behandelperiode is, mogelijk tientallen jaren voordat de symptomen aanwezig zijn, waarbij het risico bestaat dat de ziekte zich ontwikkelt en normaal gaat functioneren, ondanks tekenen van subtiele, vroege neurodegeneratie. Het identificeren van deze vroege ziektemarkers is essentieel voor toekomstige klinische onderzoeken om te bepalen of een behandeling effect heeft.

De co-eerste auteur van de studie, Dr. Rachael Scahill (UCL Huntington Research Center en UCL Queen Square Institute of Neurology), zei: “Dit unieke cohort van individuen met de ZvH-expansie- en controledeelnemers geeft ons ongekend inzicht in de allereerste ziekteprocessen, vóór het begin van klinische symptomen, wat niet alleen implicaties heeft voor de ziekte van Huntington, maar ook voor andere neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer.”

Deze studie is de eerste die een direct verband legt tussen somatische CAG-herhalingsuitbreiding gemeten in het bloed en vroege hersenveranderingen bij mensen, tientallen jaren vóór de klinische motorische diagnose bij de ziekte van Huntington.

Hoewel al bekend was dat somatische CAG-expansie de neurodegeneratie versnelt, laat dit onderzoek zien hoe het actief reageert op de vroegst waarneembare veranderingen in de hersenen in de caudate en het putamen, gebieden die cruciaal zijn voor beweging en denken.

Door aan te tonen dat somatische CAG-expansieveranderingen, gemeten in het bloed, hersenvolumeveranderingen en andere neurodegeneratiemarkers voorspellen, leveren de resultaten cruciaal bewijs ter ondersteuning van de hypothese dat somatische CAG-expansie een belangrijke aanjager is van neurodegeneratie.

Met behandelingen om de somatische herhalingsexpansie van CAG te onderdrukken die momenteel in ontwikkeling zijn, valideert dit werk dit mechanistische proces als een veelbelovend therapeutisch doelwit en vertegenwoordigt het een cruciale vooruitgang in de richting van toekomstige preventiepogingen bij de ziekte van Huntington.

Dr. Mena Farag (UCL Huntington's Disease Research Center en UCL Queen Square Institute of Neurology), de co-eerste auteur van de studie, voegde hieraan toe: "Deze resultaten komen bijzonder actueel nu het therapeutische landschap van de ZvH zich uitbreidt en zich ontwikkelt in de richting van preventieve klinische onderzoeken."

De financiering voor dit werk kwam van Wellcome en de CHDI Foundation. Het onderzoek werd ook ondersteund door het Biomedical Research Center van het National Institute for Health and Care Research (NIHR) aan de UCLH en omvatte de NIHR Clinical Research Facility aan de UCLH.

Professor Sarah Tabrizi bespreekt dit onderzoek en de implicaties ervan voor Jenna Heilman van de HD Jeugdorganisatie (HDYO) in een film, “Breaking Barriers”, uitgebracht op dinsdag 21 januari 2025.

Bronnen: